大鼠线粒体蛋白

1。介绍

线粒体是来自一个原核α-变形菌的共生体，失去了它的很大一部

原基因组到宿主细胞核[ 1 ]。在线粒体中大约1000个蛋白质中，只有极少数。

突出的呼吸链成分，线粒体DNA（mtDNA）编码，并转录/。

翻译局部。大多数线粒体蛋白在细胞质中由细胞质核糖体合成。

线粒体的进口是由许多线粒体酶复合物[ 2 ] - [ 4 ]定位在促进

线粒体外膜和线粒体。一种新的线粒体前体多肽前体—

B. L.汤

二十四

港口通常保持在变性形式的伴侣，并首先进入膜间空间通过。

移位的外膜（TOM）复杂。那些具有N-末端线粒体靶向的人

信号（MTS），或“序列”，然后被插入到线粒体膜的转位酶

内膜23（TIM23）复杂。易位到矩阵需要presequence转相关

进口电机（PAM）和跨膜电位的膜电位。

一组成长的典型靶向线粒体的蛋白质，但是线粒体住所不

独家。除了线粒体外，这些蛋白质也可以在细胞质中找到，甚至可以在其他细胞器中找到，

如内质网、叶绿体、过氧化物酶体和核。这些双重目标或本地化

蛋白质通过多种机制发生，已被广泛地审查[ 5 ]。许多蛋白质

能在细胞质和细胞核之间穿梭。这可能是由于分子较小的缘故。

比25 - 30 kDa的大小可以在两个隔间之间自由划分，如核的孔隙。

信封相当大，很灵活[ 6 ]。选择性导入核靶向蛋白

定位信号（NLS）通常是由适配器并非家庭促进和梯度活性

Ran GTPase [ 7 ] [ 8 ]，而核出口需要承认一个核输出信号（NES）机械。

单核或双向核质穿梭是多细胞信号传递过程中的一个重要方面，

这些缺陷或失调通常有显著的病理生理后果[ 9 ]。

在双重定位蛋白中，位于线粒体和细胞核的蛋白质是特别的。

新出现的兴趣[ 10 ]。目前已知的大量核蛋白主要定位于

线粒体功能。其中最突出的是那些活动影响细胞死亡和生存的人，

以及衰老和衰老。肿瘤抑制基因p53主要被称为核转录。

因子介导衰老和凋亡，但它也积累在线粒体基质中以响应

氧化应激和线粒体通透性转换和坏死[ 11 ]。雌激素受体α和

核激素受体也存在于线粒体（12），这些细胞有抗凋亡作用。

职能[ 13 ]。端粒酶逆转录酶（TERT），抵消复制端粒缩短

细胞核中的染色体，也被认为是线粒体在氧化胁迫下的靶点[ 14 ]。

在那里它保护线粒体免受伤害[ 15 ]，并在抗衰老方面发挥作用。

老龄化[ 16 ]。FOXO3a的叉子，O（FOXO转录因子的一员），也被称为局部

对于线粒体，它在调节分化的过程中起作用[ 17 ]到

细胞凋亡[ 18 ]。在线粒体中，FOXO3a相互作用和脱乙酰基由线粒体蛋白

SIRT3 [ 19 ]。然而，FOXO3a和其他FOXO亚型（或daf-16线虫）也部分的

进化上保守的寿命调节轴[ 20 ] [ 21 ]涉及核蛋白SIRT1 [ 22 ] [ 23 ]，和

转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子1（γαPGC-1α），两

已被证明也定位于线粒体[ 24 ]。

另一方面，最近的一些研究结果表明，少量的经典线粒体本地化。

蛋白质也可以在细胞核中找到，在那里它们执行特定的功能。

或与它们在线粒体中的作用无关。在接下来的段落中，我们将集中在三个这样的蛋白质上。

这是进化上保守的延胡索酸酶、丙酮酸脱氢酶复合体（PDC）和线粒体

含单加氧酶CLK-1 / coq7铁。2。fumarase-a TCA循环酶核中DNA修复的重要

延胡索酸酶，或延胡索酸水合酶（催化延胡索酸苹果酸可逆转换）是一个著名的

TCA循环酶的居住和作用在线粒体基质中，但也有一个胞浆延胡索酸酶同工酶

[ 5 ] [ 25 ]。后者的功能仍然是难以捉摸的。研究细胞内的功能

延胡索酸酶，Yogev和同事产生明显的核基因缺失的酵母菌株，但与

插入线粒体基因组的基因拷贝。结果是因此专门线粒体延胡索酸酶

本地化，该菌株具有完全功能的TCA循环和外观正常[ 26 ]。唯一有意义的

表型对电离辐射引起的DNA损伤的敏感性增加了10 - 100倍。

DNA合成抑制剂羟基脲。该菌株对诱导表达也特别敏感。

双链DNA的酶切位点，产生的DNA双链断裂（DSBs）。这种敏感性

相反的共表达的胞浆从延胡索酸酶没有线粒体靶向

序列，但酶的活性必须是完整的。富马酸，但不是苹果酸二乙酯，补充

从胞浆延胡索酸酶缺乏所导致的表型。作者表明，延胡索酸酶活性的野生型

酵母细胞和HeLa细胞均用羟基脲诱导。有趣的是，两羟基脲

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二十五

电离辐射诱导的延胡索酸酶的易位到HeLa细胞的核。沉默的延胡索酸酶

表达增加了人类细胞系对DNA损伤和DSB损伤的敏感性。

响应，由组蛋白H2AX磷酸化来衡量，显然是受损。

这些结果显示，在细胞核中的DNA双链断裂修复了先前未知的功能优化。

他们还提供了一种可能的解释人类的延胡索酸酶（FH）基因的易感性

一个已知的遗传易感性的遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌基因（HLRCC）[ 27 ]。

FH似乎具有肿瘤抑制基因一样的性质，但它并不是特别清楚它可能起作用。

这方面。富马酸盐在FH突变失活的细胞中积累，已知富马酸盐稳定。

血管生成缺氧诱导因子（HIF）作为一种竞争的HIF脯氨酰羟化酶抑制剂

[ 28 ]。虽然这暗示了一种与肿瘤血管生成相关的机制，但它不能完全解释肿瘤。

跳频抑制函数。后者是更好地理解，发现FH的活动和产品在

DSB修复所需的核。目前还不清楚它是如何的延胡索酸酶的活性和它的产品的DNA是很重要的

损伤修复和未来的调查应该揭示这个和其他相关的不确定因素，例如是否

延胡索酸酶也参与DNA修复。

三.丙酮酸脱氢酶复合体（PDC）和乙酰辅酶A的生成

核

丙酮酸脱氢酶复合物（PDC）[ 29 ]催化多种酶促产生乙酰辅酶A。

来自糖酵解的丙酮酸（30），然后进入线粒体基质中的TCA循环。这个

PDC具有3种酶活性（E1、E2和E3），每种酶由多个多肽亚基组成。

已知最大的多蛋白复合物。哺乳动物PDC的大小约为8 - 10 MDA，并将其放入

它比线粒体电子传递链中最大的复合体大得多。

核糖体[ 29 ] [ 31 ]。在去年报道的一个有趣的发现中，有证据表明PDC也存在。

在细胞核中[ 32 ]。PDC元件E1、E2和e3bp免疫定位于细胞核，通过各自的

抗体和作者表明，核PDC功能产生乙酰辅酶A丙酮酸。

关于核本地化PDC的一个特别而有趣的观点是它们的生物起源。

PDC组件在细胞质中没有检测到任何丰度，因此没有任何证据表明

细胞质核移位。然而，在有丝分裂后，核PDC水平显著升高。

刺激和化学应力，而有趣的是，这种方式是伴随着减少

线粒体PDC水平。作者因此提出，线粒体PDC可以转运，可能

作为一个完整的复合体，从线粒体基质到细胞核[ 32 ]。

作者还没有讨论PDC的线粒体核转位机制。

不清楚，除了这依赖于70 kDa的伴侣热休克蛋白（HSP70），这有利于

核进口，可以与PDC E1和E2相关联。核孔复合体大而有

巨大的灵活性，允许通过非常蛋白质复合物，如核糖体亚基，有

目前没有已知的机制4。1 coq7 CLK /线粒体和核转录活动吗？

在C. elegans的异常蛋白1（时钟CLK - 1）和其人力同源辅酶Q biosynthesis蛋白7

（二coq7）encodes a线粒体含铁酶的羟基化，catalyzes [ 36 ]（5）

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26

methoxyubiquinone到5 hydroxyubiquinone [ 37 ]。比其他biosynthesis泛醌，CLK是1 / coq7

一个突出的evolutionarily conserved行列式of lifespan [ 38 ] [ 39 ]。harbors MTS的多肽A和

线粒体呼吸功能，加强了其在传统的视图，它是一个线粒体

蛋白。在最近的一个报告，莫纳汉和同事却有记录存在（CLK）

coq7 [ 40 ]在大鼠。作者coq7免疫定域在HeLa细胞中的核（1）和时钟

的抗氧化状态的大鼠中发现的蠕虫，和核定位序列（NTS）的一个相邻的MTS。

coq7。在线粒体序列，这也已经是cleaved为MTS和蛋白水解处理，

作者观察到的事实uncleaved coq7 a将升级形式的细胞。本interestingly，人力

NTS序列coq7 conserved蠕虫是在时钟1，时钟- 1）和核定位在C. elegans

可能使用的其他因素。一个时钟- 1突变体是其核predominantly消去原来的MTS，

和无法救援缺陷在泛醌合成1零在CLK的蠕虫。

什么是时钟- 1在大鼠coq7做吗？一个强大的提示可能是从他们的核函数

核积累的观测，都是由基因减毒刺激ROS和抗氧化剂。

的N -乙酰半胱氨酸。基底和诱导的ROS水平增加1点零在CLK的蠕虫和人类细胞

coq7缺乏核和两个模型，一个水平的谷氨酰胺酶水平下降，但增加的最新地址

域含有氧化还原酶（WWOX），这可能是由核高效表达的限制

CLK / coq7形式1。此外，一系列的氧化还原反应的基因，如编码线粒体SOD2（the

超氧化物歧化酶（编码）和Nrf2的核因子相关因子2 erythroid 2，关键调解人of a

抗氧化反应途径）和他们的基因也被蠕虫增加可以抑制在A的态度

由核限制性coq7 CLK / 1。本ROS反应核靶向CLK和1 / coq7学院

它是劳动法和蛋白质代谢[ 40 ]和ROS信号。

上面的两个时钟1 / coq7是一个长寿基因，其突变产生一lifespan猫。interestingly，

因此，一个contributes核时钟- 1线虫长寿的独立的时钟（1表达的线粒体。

核针对性的形式是可以取消的长寿表型（CLK）零的蠕虫。在lifespan

延伸效果的CLK的1 / coq7缺损已经联到一个激活线粒体核逆行

信令流程，unfolded线粒体蛋白响应（uprmt）[41] [42]。事实上，表达

1抑制核/ CLK A coq7 uprmt基因子集）是高架在CLK 1零的蠕虫。准确的知识

这1 / coq7 modulate uprmt时钟基因的表达？作者提供的证据对一些非常tantalizing

suggest是CLK的1 / coq7可能直接影响基因转录。他们发现，coq7 Associates的酒店

启动子的染色质的网站，和一个数字，包括大学和timm22 WWOX（编码的线粒体

进口膜转位酶亚单位内tim22），是丰富的染色质在coq7 precipitates在芯片分析。

如果在未来的分析确认，这将打开另一个维度lifespan确定在蜂窝网络

基因和基因的产品。

5。核线粒体蛋白在那里和他们是怎么怎么

他们做的吗？

在上面的例子，A段，突出小组是定域线粒体蛋白质和

出现一个函数被描述在大鼠。许多有趣的问题出现，从论文的结果，和

下面是一些论文讨论。

怎么去核和线粒体的蛋白质。当信号是典型线粒体靶向

目前在所有这些蛋白质，核定位信号，但非正则的，已经确定只在coq7

[ 40 ]。延胡索酸酶的双靶向机制已经讨论了大学elaborately〔25〕。延胡索酸酶Goes the

通过翻译耦合线粒体进口和一部分论文可以成为定域cytoplasmically if

他们是折叠prematurely（逆向转位）。它仍然是不清楚的知识。在随后cytosolic延胡索酸酶。

靶向大鼠的回应DNA损伤。在其他的手，线粒体核过程

该易位的超大PDC是在此刻完全缺乏可信的

机制，和更多的工作是需要确认本线粒体核转位和增益模式

一些洞察到如何可能发生mechanistic [ 43 ]。

在大鼠，酶的活动规范（b