洛非西定对异氟烷催眠、镇痛作用的影响

【摘要】  目的 观察洛非西定(lofexidine，Lof)对异氟烷(isoflurane，Iso)催眠、镇痛效应的影响。方法 将小鼠分为洛非西定组(Lof组)、异氟烷组(Iso组)、洛非西定与异氟烷合用组(Lof组+Iso组)，每组10只。用催醒实验记录各组小鼠入睡率，分别用热板法和扭体法记录各组小鼠热板法痛阈(pain threshold in hot-plate test，HPPT)和扭体次数。结果 催醒实验中，洛非西定能提高Iso组的入睡率;热板实验中，给药后20 min和30 min，洛非西定增加异氟烷镇痛小鼠的HPTT(P均<0.01);扭体实验中，洛非西定减少异氟烷镇痛小鼠的扭体次数(P均<0.01)。结论 洛非西定能增强异氟烷的催眠、镇痛作用。

【关键词】  洛非西定;异氟烷;催眠;镇痛

异氟烷(Isoflurane，Iso)是临床常用的吸入全麻药，具有催眠、镇痛作用，但是对呼吸、循环有抑制作用[1]。因此寻找一个合适的麻醉辅助药可以降低异氟烷的吸入浓度，减少麻醉意外的发生。洛非西定(lofexidine，Lof)是一种新型中枢性交感神经抑制药，化学结构类似于可乐定，通过选择性激动中枢α2受体发挥作用[2]，临床上可用于治疗高血压[3]和吗啡、海洛因等成瘾后的戒毒[4-5]。本实验室动物实验研究证实洛非西定可增强恩氟烷的催眠、镇痛作用[6]，异氟烷与恩氟烷是同分异构体，我们推测洛非西定对异氟烷极有可能也有类似作用。因此，本研究探讨洛非西定对异氟烷催眠、镇痛作用的影响，现报道如下。

　　1 材料和方法

　　1.1 实验动物 昆明种小鼠，清洁级，由徐州医学院实验动物中心提供，体重20～22 g。

　　1.2 药物及主要仪器 异氟烷(美国Baxter Caribe公司，批号：094209)，洛非西定粉剂(四川辰龙制药厂)，冰醋酸(莱阳市康德化工有限公司，批号：20070110)。洛非西定和冰醋酸用生理盐水稀释。HH-42型快速恒温水浴箱(常州国华电器有限公司)。

　　1.3 动物分组及处理 在催醒实验和镇痛实验中，按分层随机区组设计，分别将小鼠分为3组：Lof组、Iso组、Lof + Iso组，每组10只。热板法全为雌性，其余实验雌雄各半。

　　1.4 实验方法

　　1.4.1 催醒实验 Lof组在测试前10 min腹腔注射Lof 10 mg/kg;Iso组在测试前5 min前腹腔注射Iso 0.3 ml/kg;Lof+Iso组在测试前10 min腹腔注射Lof 10 mg/kg，5 min前腹腔注射Iso 0.3 ml/kg。记录3组小鼠翻正反射消失率(入睡率)。

　　1.4.2 镇痛实验

　　1.4.2.1 热板实验 将小鼠逐一置于恒温(55.0±0.5)℃水浴箱，记录其从足部接触热板到开始舔后足的时间作为热板法痛阈(pain threshold in hot-plate test，HPPT)。给药前每只小鼠测2次HPPT，测定间隔5 min，取其平均值作为该小鼠的基础痛阈，剔除基础痛阈大于30 s或小于5 s者。Lof组在测痛前10 min腹腔注射Lof 0.1 mg/kg;Iso组在测痛前5 min腹腔注射Iso 0.3 ml/kg;Lof + Iso组在测痛前10 min腹腔注射Lof 0.1 mg/kg，测痛前5 min腹腔注射Iso 0.3 ml/kg。记录各组末次给药后10 min、20 min和30 min时的HPPT，超过60 s者，HPPT计为60 s。

　　1.4.2.2 扭体实验 小鼠腹腔注射0.6%的醋酸致痛，注射容积10 ml/kg。Lof组在致痛前10 min腹腔注射Lof 0.03 mg/kg;Iso组在致痛前5 min腹腔注射Iso 0.3 ml/kg;Lof + Iso组在致痛前10 min腹腔注射Lof 0.03 mg/kg，致痛前5 min腹腔注射Iso 0.3 ml/kg。记录致痛后15 min内各组小鼠的扭体次数。
　1.5 统计学处理 所有计量数据均采用±s表示，用SPSS 11.5统计软件进行统计学处理。入睡率采用χ2检验，组内比较采用配对t检验，组间比较采用方差分析。检验水准：α=0.05。

　　2 结 果

　　2.1 催醒实验 单用洛非西定或异氟烷，小鼠无一入睡，联合应用洛非西定和异氟烷，小鼠的入睡率达70%(P<0.05)，表明洛非西定可以增加异氟烷的小鼠入睡率。

　　2.2 镇痛实验 见表1。用药后20 min、30 min，Lof+Iso组的痛阈明显大于Lof组或Iso组(热板实验)，Lof+Iso组的扭体次数明显少于Lof组和Iso组(扭体实验)。表1 洛非西定对异氟烷镇痛作用的影响与基础痛阈比较：△P<0.05，△△P<0.01;与Lof+Iso组比较：**P<0.01

　　3 讨 论

　　根据吸入全麻药的体内过程以及我们以往的实验证实，吸入全麻药经腹腔注射给药，同样能达到催眠、镇痛的效果[7]。为了避免动物出现明显的中枢抑制而影响实验结果，在镇痛实验中，我们选择异氟烷的亚麻醉剂量腹腔注射给药。催眠实验中，洛非西定和异氟烷合用，小鼠的入睡率明显高于二者单用;热板实验中，Lof+Iso组的痛阈明显大于Lof组和Iso组，以20 min和30 min时效果尤为明显;扭体实验中，Lof+Iso组的扭体次数明显少于Lof组和Iso组(P<0.01)。提示洛非西定可以增强异氟烷的催眠、镇痛作用。其机制可能是由于洛非西定选择性激动中枢的α2受体，降低中枢神经系统去甲肾上腺素的释放和转运，抑制中枢神经系统，进而产生镇静和降压作用[8]。因为催眠和镇痛是麻醉的两个重要组成部分，本研究结果提示将洛非西定与异氟烷配伍进行复合麻醉可能是合理的，值得在临床上试用。可乐定已经在临床上用于复合麻醉，而洛非西定是第2代α2受体激动药，其作用持续时间比可乐定长，对血压影响比可乐定轻[9-10]，可能更适合于复合麻醉。但是，二者配伍用于临床复合麻醉的合适剂量、比例、安全性以及机制还不明确，尚待进一步进行相关研究。

【参考文献】
  　　[1] 戴体俊. 麻醉药理学[M]. 2版. 北京:人民卫生出版社，2005:65-66.

　　[2] 鲁澄宇，王海燕，许卫铭，等. [3H]洛非西定在大鼠体内的药动学[J]. 现代食品与药品杂志，2006，16(4)：55-57.

　　[3] 汤宜朗，姜佐宁，王小平，等. 洛非西定与可乐定控制阿片戒断症状的临床效能比较[J]. 中国药物依赖性通报，1997，6(1)：30-36.

　　[4] 谌益华，郭田生，阎翰，等. 美沙酮、丁丙诺啡、洛非西定梯度治疗海洛因依赖戒断症状的研究[J]. 湖南医学，2001，18(2)：95-97.

　　[5] Brown AS, Fleming FM. A naturalistic study of home detoxification from opiates using lofexidine[J]. J Psychopharmacol, 1998, 12(1):93-96.

　　[6] 王 丹，戴体俊. 洛非西定对恩氟烷催眠、镇痛作用的影响[J]. 徐州医学院学报，2009，29(1)：12-13.

　　[7] 戴体俊，叶妙，傅英. 注射挥发性麻醉药对动物的效应[J]. 临床麻醉学杂志，1997，13(5)：262-263.

　　[8] 汤宜朗. 抗阿片戒断症状新药-盐酸洛非西定[J]. 中国新药杂志，1997，6(3)：177-179.

　　[9] Rounsaville BJ, Kosten T, Kleber H. Success and failure at outpatient opioid detoxification. Evaluating the process of clonidine and methadone-assisted withdrawal[J]. J Nerv Ment Dis, 1985, 173(2):103-110.

　　[10] Washton AM, Resnick RB, Geyer G. Opiate withdrawal using lofexidine, a clonidine analogue with fewer side effects[J]. J Clin Psychiatry, 1983, 44(9):335-337.

，陈崇学，戴体俊