系统性红斑狼疮血瘀证患者血栓前状态及改善对策的临床研究进展

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。SLE的病理特征是血清中产生抗核抗体等多种自身抗体,自身抗体和抗原形成免疫复合物,沉积于组织器官的血管壁上,激活补体系统,产生血管炎,这是导致SLE多组织、多器官损伤的共同免疫病理基础。SLE患者血管病变可导致血栓或出血,不同程度的微循环障碍。而类固醇激素的大量应用往往加重其高血凝的病理状态,血栓形成,其中以动静脉血栓常见，是心、肺、肾及脑等多脏器严重损伤和功能障碍的重要因素。因此改善SLE血栓前状态尤为重要。笔者将近5年来对SLE血瘀证患者血栓前状态及改善对策的临床研究作一概述。

　　1SLE血瘀证患者血栓前状态的病因病机研究

　　1.1中医研究

　　清代医家叶天士认为，“久病入络,久病多瘀”。戚淑娟[1]等以“络病理论”来解释SLE病理特点：易滞、易虚、易瘀、易毒。SLE以络脉阻滞为特征，邪入络脉标志其病变发展与深化。周信有教授认为，SLE是本虚标实之证[2],是人体在正气不足,主要是肾、脾亏虚的基础上,感受风、湿之邪而发病。该病虚、瘀、毒三者并存,且互为影响,终成本虚标实,虚实夹杂之证。SLE患者中医辨证多为虚实夹杂证,在气虚基础上兼见血瘀的临床表现,并可伴有久用激素的阴虚表现。于健宁[3]等以“邪、正”为纲，认为SLE患者邪气盛，久生瘀，正气虚，阴血伤，单用激素、细胞毒类药物等攻伐之品，瘀血不去而正气更伤。徐俊良[4]、刘晓微[5]均认为，SLE患者或先天禀赋不足,元气亏虚,气虚致血瘀;或内伤七情,肝郁气滞致瘀;或由外感六淫、药毒所诱发致热入营血,血热搏结致瘀;或热毒迫血妄行,血液离经而为瘀;或阴损及阳,寒邪客于经脉,使经脉蜷缩拘急,血液凝滞致瘀。瘀血可以阻于五脏六腑、四肢百骸等各个部位形成不同症状,症候表现为唇及肢端紫绀，肌肤甲错，腹痛拒按，舌质紫暗或舌体瘀点瘀斑，或脉涩或结代等。

　　1.2西医研究

　　血栓前状态(prethrombotic state,PTS)既往称血液高凝状态，是多种因素引起的止血、凝血和抗凝系统失调的一种病理过程，具有易致血栓形成的多种血液学变化。大量研究表明血栓形成是在血管内皮细胞、血小板、凝血、抗凝、纤溶系统以及血液流变学等多种因素改变的综合作用下发生。汤荣华[6]等研究发现血浆血栓前体蛋白(TpP)、蛋白S、和D-二聚体水平三项指标的变化可能与SLE发病相关,并对监测SLE疾病活动性、高凝、纤溶状态以及疾病的进程和改善具有重要价值。张文静[7]发现SLE患者凝血功能显著增强,抗凝血、纤溶系统功能由于消耗显著减低，并由于血管内皮细胞破坏导致其处于血栓前状态，同时抗心磷脂抗体的存在亦会导致活化蛋白C(APC)抵抗,因此血栓形成的风险因素增加。黄海燕等[8]通过检测血浆组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)及其抑制物(PAI-1)了解SLE患者纤溶系统功能的改变，结果显示SLE患者组t-PA活性显著低于对照组,而PAI-1活性显著高于对照组。提示SLE患者内源性纤溶功能紊乱。林小军等[9]研究发现活动期的SLE患者有血栓形成的倾向，指出测定血浆可溶性纤维蛋白(sFb)水平,抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)抗原及活性、D-二聚体水平，能早期检测患者的血栓前状态。黄菁梅等[10]发现SLE患者有明显的血液流变学改变，血浆高黏滞血症,血浆黏度、血浆纤维蛋白原升高易导致微循环障碍，造成各系统缺血、缺氧,甚至血栓形成。耿洁[11]检测50例SLE患者及32例对照组D-二聚体(D-D)和纤维蛋白原(Fib)含量，显示SLE患者D-D和Fib含量均高于正常对照组，从不同角度反映了SLE患者血栓前状态。何斌等[12]发现SLE活动期血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血小板及炎症细胞的活化水平明显增高,稳定期该类因子已基本恢复正常水平,治疗后VEGF、血小板及炎症细胞的活化程度抑制,提示SLE患者处于血栓前状态,易发生动静脉血栓事件。

　　马丽艳等[13]研究发现抗心磷脂抗体(ACA)及抗β2糖蛋白I抗体(aβ2GPI)均与SLE的血栓形成相关,可用于预测SLE患者的血栓前状态，预防动静脉血栓事件的发生。陈晓云等[14]、黄文辉等[15]发现抗磷脂抗体与抗凝蛋白系统与SLE血栓前状态及静脉血栓形成相关，狼疮抗凝物和抗心磷脂抗体可能是导致蛋白S、蛋白C活性下降的重要因素之一,而蛋白S、蛋白C活性下降可能进一步诱发血栓。

　　2改善对策的临床研究

　　2.1名医经验   教育论文发表网

　　邓兆智认为，SLE病机多兼瘀血痹阻,治疗多辅以活血化瘀，选用丹参、赤芍、皂角刺、泽兰、桃仁、田三七、当归、鸡血藤、益母草等往往奏效[16]，并认为单予中医辨证施治往往难以控制病情，而纯予西药激素和免疫抑制剂虽可控制病情,但长期应用毒副作用较大,因此最佳之法就是中西医合用,发挥中西医各自的优势。陈发喜认为，SLE早中期血瘀为标，治以疏肝行气、活血化瘀、软坚散结，基础方：柴胡、当归、桃仁、红花、凌霄花、川楝子、佛手、川芎、赤芍、鳖甲、枳壳、丹参、延胡索;SLE中后期气虚为本，治以益气养阴，基础方：黄芪、人参、白术、山药、麦门冬、玉竹、女贞子、墨旱莲、生地、玄参、甘草，均取得了较好疗效[17]。王占奎等[18]总结张鸣鹤教授治疗SLE经验时，认为治疗上以益气阴，调气血，活血化瘀通络为法，气虚甚者重用参、芪，血瘀重者需重用水蛭、土鳖虫、桃仁、红花等。

　　2.2益气活血中药配合西药治疗

　　刘矗等[19]对气阴两伤、血脉瘀滞型SLE患者应用激素治疗的基础上采用中药养阴益气、活血通络，处方：南沙参、石斛、党参、黄芪、黄精、玉竹、丹参、鸡血藤、秦艽、蚤休、白花蛇舌草，显示中药在缩短激素疗程,增加疗效,减轻激素不良反应方面有一定作用。
王丽敏等[20]治疗SLE血瘀证，多选党参、黄芪益气，红花活血，以益气滋阴以固本、活血化瘀贯穿始终为治则，使激素及免疫抑制剂、用量、用药时间及其副作用的方面有很大程度降低，而血瘀证症候均有显著改善。姚建等[21]观察单用激素与并用益气活血方(黄芪、当归、地龙、丹参、赤芍、丹皮、制首乌、女贞子、鸡血藤、生地、甘草为基础方)治疗SLE，结果显示单用激素组血浆黏度及RBC聚集指数轻度升高,并用益气活血方组低切全血黏度、红细胞聚集指数、纤维蛋白原等均显著降低,凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、凝血酶时间显著延长。提示益气活血方能明显改善SLE患者血栓前状态。翟小琳[22]将65例SLE患者随机分成两组，治疗组35例，自拟经验方狼疮平汤(主要药物有秦艽、紫草、生地、黄芪、白花蛇舌草、蜂房、全虫、鳖甲、升麻、生甘草、丹参、白英、鬼箭羽等)加减，并维持患者就诊时的激素用量，1个月内逐渐停用激素。对照组30例，给予口服强的松和硫唑嘌呤，所有患者观察疗程为6个月。结果显示治疗组总有效率为97.1%，明显高于对照组的50.0%。提示狼疮平汤与激素合用能提高临床疗效，减轻激素副作用。钟力等[23]发现在常规治疗上加用祛瘀生肌汤(基本方:土鳖虫、水蛭、穿山甲、三棱、莪术、大黄、黄芩、生地黄、白芍、桃仁、黄芪)，以益气活血化瘀法治疗SLE周围血管炎46例，在临床症状及实验室指标改善方面均取得良好疗效。

　　2.3重用虫类药物飞升走降通络   教育论文发表网

　　高建华[24]发现，对以往使用激素及免疫抑制剂(CTX或MMF)进行治疗超过1年而效果不佳，24小时尿蛋白测定长期在1.0g以上的狼疮性肾炎患者，使用益气活血重用虫类中药(基本方：黄芪、丹参、茯苓、全蝎、蜈蚣、水蛭、虻虫、土鳖虫)后，尿蛋白量下降有明显改善，且血清白蛋白量上升。

　　3结语和展望

　　SLE血瘀证患者存在血栓前状态，单纯应用激素有进一步加重血瘀的趋势,使促栓、抗栓动态平衡机制被破坏,发生血栓形成倾向，是多脏器严重损伤和功能障碍的重要因素。目前的研究显示，其发病机制与血管内皮、血小板活化及血液成分异常有关。中医中药在改善SLE血瘀证中始终扮演着重要角色,通过借鉴名医名师经验，在激素标准疗程治疗的同时,中医辨证基础上选用益气活血化瘀的中药,及重用虫类药物能够有效拮抗血栓前状态，改善血瘀证症候及血液流变学指标，减轻激素毒副作用，发挥中药增效减毒双重作用。然而中药的治疗机制研究尚感不足，需进行药理学和毒理学研究其有效性和安全性，以期为临床治疗和研究自身免疫性血管炎病变提供参考依据。