大剂量氨甲喋呤治疗小儿急性淋巴细胞白血病的血药浓度与毒副作用观察

【摘要】  目的 通过对氨甲喋呤(MTX) 治疗儿童急性淋巴细胞白血病的血药浓度研究,探讨MTX血药浓度与毒副作用等方面的关系,以及血药浓度监测的临床意义。方法　采用荧光偏振免疫法测定53例患儿血清中MTX的血药浓度，分析血药浓度与不良反应发生的关系。结果　24 h MTX血药浓度>40 μmol/L者黏膜损害发生率为79.2%(19/24), 16～40 μmol/L黏膜损害发生率为15.1%(8/53)，而24 h MTX浓度>40 μmol/L者肝功能损害发生率为75.0%( 18/24), 16～40 μmol/L肝功能损害发生率为17. 0% (9/53)，差异有显著性（P<0.05）。其他常见的不良反应有胃肠道反应、发热、骨髓轻度抑制、局部皮疹等。结论　监测MTX血药浓度，有利于提高其治疗的安全有效性。

【关键词】  氨甲喋呤(MTX) 儿童;急性淋巴细胞白血病 血药浓度 不良反应

小儿白血病是小儿发病率最高的恶性肿瘤,最常见的类型为急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL),占所有小儿急性白血病的80%。目前大剂量氨甲喋呤（high?dose methotrexate，HD?MTX) 成为儿童髓外白血病防治的重要手段［1］，但MTX具有潜在的细胞毒性，且剂量越大，出现不良反应的机会越大，严重时可致死［2］。本文对2006年6月～2007年12月在我院确诊并采用血药浓度监测下HD?MTX治疗的儿童急性淋巴细胞白血病患儿53例（共101例次）进行分析。

　　1    材料与方法

　　1.1    一般资料
        
　　53例为2006年6月至2007年12月我院治疗的ALL患儿，其中男38例，女15例，男:女为2.5∶1，年龄1～14岁，中位年龄为7岁，高危15例，中危20例，标危18例，其诊断符合急性淋巴细胞白血病诊疗建议(第二次修订草案) ［3］。总累计接受101例次HD?MTX治疗。其中1～2 g/m2 68例次，2.5～4.5 g/m2 12例次， 5 g/m2 21例次。

　　1.2    MTX给药方法
      　　
　　均采用HD?MTX 化疗方案［4,5］,于巩固治疗休息1～3周后,视血象恢复情况,待中性粒细胞(ANC)计数>1.5×109/L,白细胞计数(WBC)≥3×109/L,肝、肾功能无异常时尽早开始。以MTX总量的1/5量作为冲击量在30 min内快速静脉滴入,余量溶于1 500 mL 10%葡萄糖注射液23.5 h内均匀静滴。冲击量MTX滴入2 h内,行三联鞘注1次(阿糖胞苷1 mg·kg-1、地塞米松2～5 mg、MTX10～12. 5 mg) 。开始滴入MTX第25 h后用四氢叶酸钙（CF）解救,根据血药浓度监测结果决定最终救援次数。如监测中MTX血药浓度过高(24 h>40 μmol/L或48 h>1 μmol/L, 72 h>0.2 μmol/L),则追加四氢叶酸钙（CF）,并继续监测MTX血药浓度,当血药浓度小于0.10 μmol/L时结束救援。水化碱化: HD?MTX当天和后3 天水化, 3 000～5 000 mL/(m2·d), 不包括口服量。前3 天口服碳酸氢钠片,化疗当日静脉滴注5%碳酸氢钠3～5 mL/( kg·d),多以10%葡萄糖注射液适量稀释后连续静脉滴注3 d，视患儿口服量多少适当延长水化碱化时间。

　　1.3    MTX血药浓度测定

　　1.3.1    仪器与试剂    快速血药浓度检测仪(TDx)(美国雅培公司)；高速台式离心机(美国雅培公司)；电热恒温干燥箱(上海跃进医疗器械厂)；MTX单克隆试剂盒、MTX质控盒和MTX标准曲线试剂盒（美国雅培公司）。

　　1.3.2    测定方法    采用荧光偏振免疫分析方法测定血药浓度。于MTX开始滴注后24 h、48 h、72 h、96 h取静脉血（血标本应当避光）测定，离心血清，取80 μL未经稀释的样品置于TDx机中的第一个样品杯，根据需要选择不同的仪器自动稀释方案操作，测定结果。

　　1.4    统计学方法
       
　　采用χ2检验，以P<0.05为差异有显著性。

　　2    结果

　　2.1    MTX血清浓度
     
　　24 h血清MTX浓度＜16 μmol/L 29例次，MTX浓度在16～40 μmol/L的患儿53例次，40～60 μmol/L 12例次，＞60 μmol/L 12例次。48 h血清MTX浓度＜1 μmol/L 88例次， MTX浓度＞1 μmol/L 12例次。72 h血清MTX浓度<0.2 μmol/L 47例次，＞0.2 μmol/L 14例次。96 h血清MTX浓度<0.05 μmol/L 1例次，＞0.05 μmol/L 9例次。
　表1    HD?MTX不良反应发生情况（略）

　　Table 1    The adverse drug reactions of high?dose methotrexate (HD?MTX) chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia

　　2.2    不良反应
     
　　HD?MTX常见的不良反应有胃肠道反应、转氨酶一过性升高、 口腔黏膜溃疡、 发热、 骨髓轻度抑制、 局部皮疹。肝功能损害主要表现为谷丙转氨酶增高，通过保肝等处理，大多在1～2周恢复正常。另外，发热、皮疹、胃肠道反应、口腔溃疡经对症治疗在3～5 d內消失。

　　2.3    MTX血药浓度与不良反应关系
     
　　24 h MTX血药浓度>40 μmol/L，黏膜损害发生率为79.2%(19/24), 16～40 μmol/L黏膜损害发生率为15.1%(8/53)。而24 h MTX浓度>40 μmol/L肝功能损害发生率为75.0%( 18/24), 16～40 μmol/L肝功能损害发生率为17.0% (9/53)，与化疗之前的护肝措施和水化有关。

　　表2    24 h MTX血药浓度毒副作用发生率比较（略）

　　Table 2    The adverse drug reaction rate with 24 h plasma concentration of high?dose methotrexate

　　与16～40 μmol/L组比较:  *P<0.05(χ2检验)
 
　　3    讨论
      　　
　　MTX治疗ALL的机制是MTX竞争性抑制二氢叶酸还原酶,使DNA合成障碍,从而抑制白血病细胞的增殖,但同时对体内增殖迅速的组织如黏膜、骨髓等同样可以造成损伤,导致一系列的临床症状。由于常规使用了司琼类药物做预防，只有40.6 %出现消化道症状,主要表现为恶心和呕吐,但无1例影响到病人的化疗。口腔溃疡发生率为26.7 %,其疼痛可以影响到病人的进食,应用漱口液等进行口腔清洁及护理,预防继发感染。所有口腔溃疡均在1 周内愈合,没有发生继发感染。本研究55.5%用药后1 周白细胞降至4. 0 ×109/L 以下, 其中11例白细胞计数小于1. 0 ×109/L,无严重感染发生,10例应用粒细胞集落刺激因子制剂等升白药物。本组病例31.7 %ALT升高,最高达415 u/L,未发现患儿有黄疸、肝肿大等临床表现,给予相应的保肝护肝治疗,2 周后ALT恢复正常。本研究分别有5%有心脏症状3%有肾毒性症状，经过对症处理，2周后恢复正常。
        
　　文献［6,7］报道,只有当MTX血药浓度达到有细胞毒性时,才能对肿瘤细胞有抑制作用,因为MTX饱和了二氢叶酸还原酶的所有结合点后才能最大程度地抑制DNA的合成。在HD?MTX 治疗过程中,血浆MTX浓度高于16 μmol/ L的ALL患儿,其治疗失败的危险性降低。MTX不良反应的发生率取决于HD?MTX 血药浓度的高低和持续时间的长短。本研究中，24 h血清MTX浓度＞60 μmol/L 13例次， 48 h MTX浓度＞1 μmol/L 12例次，72 h血清MTX浓度＞0.2 μmol/L 14例次，96 h血清MTX浓度＞0.05 μmol/L 9例次，不良反应的发生率均明显增高。因此,在应用HDMTX?CF 治疗ALL 患儿时,应根据血药浓度监测及时调整用量,实施合理的个体化治疗方案。

【参考文献】
  　　［1］ 柳彩凤, 刘桂兰, 陆爱东. 儿童中枢神经系统白血病治疗进展［J］.实用儿科临床杂志, 2003,18(5):389-392.

　　［2］ AQUERRETU Z,ALDAZ A,GIRALDEZ J,et al. Pharma?codynamics of High?dose methotrexate in pediatric patients［J］. Ann Pharmacother, 2002,36(9):1344-1348.

　　［3］ 中华医学会儿科学分会血液学组.小儿急性淋巴细胞白血病诊疗建议(第二次修订草案)［J］.中华儿科杂志,1999,37(5):305-309.

　　［4］ 殷慧君.小儿急性白血病化学治疗［M］.北京:科学出版社，1996:58-61.

　　［5］ 孙黎明, 支文靖, 武万水, 等. COALL?97方案治疗急性淋巴细胞白血病临床及实验室研究［J］.实用儿科临床杂志, 2005, 20(1):10- 12.

　　［6］ EVANS W E,RELLING M V, BOYETT J M,et al.Dose pharmacokinetic variability influence the efficacy of high?dose methotrexate for the treatment of children with acute lymphoblastic leukemia : what can we learn from small studies［J］.Leuk Res,1997,21:4351-4356.

　　［7］ 卢新天,李玉梅,华英,等. 大剂量甲氨喋呤化疗中应用甲酰四氢叶酸解救的研究［J］. 中国小儿血液,1999,4(2):59-62.