依帕司他对早期2型糖尿病肾病的保护作用

【摘要】  目的 探讨依帕司他对早期2型糖尿病肾病尿白蛋白排泄率（UAE）的影响。方法 36例2型早期糖尿病肾病患者在原来治疗的基础上，予依帕司他150 mg qd治疗16个月，并在治疗前后测患者UAE、血压、体重指数（BMI）、血清肌酐清除率（Ccr）及血糖、血脂。结果 依帕司他治疗前后患者血糖、血脂、血压、BMI、Ccr没有显著变化（P>0.05），治疗后UAE比治疗前UAE显著下降(P<0. 01)。结论 依帕司他可以阻抑早期糖尿病肾病的病情发展。

【关键词】  依帕司他 UAE 型糖尿病肾病

加速的多元醇代谢途径是糖尿病肾病的重要发病机制:二脂酰甘油（DAG）重新合成增多，蛋白激酶C(PKC)活性增强，转化生长因子β1（TGFβ1）产生增多，细胞外基质增加［1］。醛糖还原酶抑制剂依帕司他，可以调节多元醇代谢途径，据报道能够改善糖尿病大鼠高滤过、减少微蛋白尿而阻抑早期糖尿病肾病的发展［2］，尿白蛋白排泄率(UAE)是诊断2型糖尿病肾病蛋白尿的敏感指标，UAE的增加是2型糖尿病肾病加重的有力依据，基于以上理论依据，笔者观察了依帕司他对早期糖尿病肾病的影响，现报道如下。

　　1    材料与方法

　　1．1    研究对象
     
　　36例2型糖尿病肾病患者均为我院住院或门诊随访病人，均符合世界卫生组织（WHO）2型糖尿病肾病的诊断标准，且UAE介于30～200 μg/min,患者均没有明显冠心病、严重心律失常、心功能衰竭、恶性高血压、严重血液或肝脏疾病，且无其他泌尿系疾病，测定UAE时患者均没有发热、感染、剧烈运动。其中男性19例，女性17例，平均年龄55.3岁（49～65岁）, 平均糖尿病病史6.2年（3～9年），其中21例仅通过口服降糖药控制血糖，15例加用胰岛素控制血糖，血糖、血脂控制较理想，其中10例有轻度高血压，6例用氨氯地平控制血压，4例用硝苯地平控释片控制血压，试验期间控制血压、血糖的治疗维持不变，所有患者均接受小剂量拜阿斯匹林治疗，均未使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）及他汀类降脂药物。

　　1. 2    研究方法
     
　　保持生活方式基本不变，在控制血压、血糖治疗的基础上，36例早期2型糖尿病肾病患者每日清晨加服150 mg依帕司他（扬子江药业公司,批号0107081）治疗16个月，并在治疗前后测量患者空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(GHbA1c)、血脂、收缩压、舒张压、体重指数（BMI）、肌酸酐（Scr）、血清肌酐清除率（Ccr）、UAE。其中，FPG用氧化酶法，GHbA1c用微层析柱法，UAE用放射免疫法（留取24 h尿液，测定24 h尿白蛋白量），Ccr用血、尿肌酐及每分钟尿量计算，并以人体表面积1.  73 m2较正，以mL/min/1.73 m2表示，胆固醇、三酰甘油、尿肌酐、Scr均用BECK全自动生化仪测定，治疗前后均测清晨血压3次，取其均值。

　　1．3    统计学方法
     
　　实验数据用(±s)表示，各项数据治疗前后的比较用配对t检验，由SPSS13.0统计软件完成，P<0.05为差异有显著性。

　　2    结果
      　　　
　　治疗前后FPG 、GHbA1c、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、收缩压(SBP )、舒张压(DBP)、BMI、Scr 、Ccr没有显著的变化，治疗前UAE为（ 186.2±43.  1）μg/min，治疗后降至（122.3±51.7）μg/min，差异有显著性, P<0.01。见表1。

　　表1    治疗前后各指标的变化（略）

　　Table 1    Comparison of clinical characteristics and laboratory data before and after treatment with epalrestat

3    讨论
      　　
　　吸烟、肥胖、高血脂、高血糖、高血压、发热、剧烈运动均可导致早期糖尿病肾病UAE增加, 戒烟、减肥、降糖、降压及他汀类降脂药、ACEI或(和)ARB均可降低早期糖尿病肾病患者UAE ［3］。本试验采用前后对照的方法，患者生活方式基本不变，可以排除试验对象吸烟对UAE的影响，均在同等条件下测量UAE，可以避免发热、感染、剧烈运动对UAE的干扰;试验前后BMI无明显变化，可以排除肥胖对其UAE的影响;试验期间所有患者均未使用他汀类降脂药、ACEI和ARB，可以避免这些药物对试验结果的影响;试验前后患者血压保持稳定，说明依帕司他并非通过降压来降低早期2型糖尿病肾病UAE;试验前后血糖、血脂无显著区别，说明依帕司他亦非通过降糖、降脂来降低早期2型糖尿病肾病UAE;试验前后Scr 、Ccr无明显变化，说明患者肾功能保持稳定, 依帕司他并没有通过降低肾小球滤过率而降低UAE。进行性的蛋白尿增加是糖尿病肾病的临床特征，依帕司他治疗16个月后，UAE显著下降，说明依帕司他可以阻抑早期 2型糖尿病肾病病程的发展。
      　　
　　依帕司他通过可逆地抑制与糖尿病肾病的发病机制相关的多元醇代谢中葡萄糖转化为山梨醇的醛糖还原酶而发挥作用［4］。在糖尿病大鼠动物实验中，依帕司他不仅可以延缓高血压和蛋白尿的发生，而且能防止肾小球基底膜的肥厚、系膜的扩张和基底膜负电荷的丢失。高糖引起肾脏小球细胞PKC活性增强、转化生长因子β1（TGFβ1）产生增多 ［5］；加速的多元醇代谢致NAD+?NADH转化减少引起DAG重新合成增多，而增多的DAG激活PKC。在体外培养的人系膜细胞中，依帕司他可抑制高糖诱导的PKC激活，而且可以通过抑制PKC的活性而抑制高糖诱导人系膜细胞分泌TGFβ1［6］，而TGFβ1是目前发现最重要的促进肾纤维化、肾小球硬化的细胞因子。另外，在体外培养的糖尿病大鼠系膜细胞、近曲小管上皮细胞中，醛糖还原酶抑制剂可以抑制高糖诱导的纤维连结蛋白、Ⅳ型胶原等细胞外基质产生增多［7］。总之，依帕司他对肾脏的保护可能与PKC?TGFβ1途径抑制及细胞外基质产生减少有密切关系，其具体机制有待进一步探讨。

【参考文献】
  　　［1］ ISO K, TADA H, KUBOKI K, et al. Long?term effect of epalrestat, an aldose reductase inhibitor, on the development of incipient diabetic nephropathy in type 2 diabetic patients［J］.Journal of Diabetes and Its Complications,2001,15:241-244.

　　［2］ CRAVEN P,DERUBERTIS F. Sorbinil suppresses glomerular prostaglandin production in the strptozotocin diabetic rat［J］.Metabolism,1989,38:649-654.

　　［3］ PRAGA M. Therapeutic measures in proteinuric nephropathy［J］.Kidney Int,2005,68: 137-141.

　　［4］ 陈亮,杨华章. 依帕司他在糖尿病及其并发症中的作用［J］.广东医学,2006,27(11):1757-1758.

　　［5］ VIVIAN E M, RUBINSTEIN G B. Pharmacologic management of diabetic nephropathy［J］.Clinical Therapeutics,2002,24(11)：1741-1755.

　　［6］ ISHII H,TADA H,ISOGAI S.An aldose reductase inhibitor prevents glucose?induced increase in transforming growth factor?beta and protein kinase C activity in cultured mesangial cells［J］.Diabetologia, 1998,41:362-364.

　　［7］ PHILLIPS A, STEADMAN R, MORRISEY K,et al. Exposure of human renal proximal tubular cells to glucose leads to accumulation of type Ⅳ collagen and fibronectin by decreased degradation［J］. Kidney Int,1997,52:973-984.