双嘧达莫缓释片处方工艺及其对释放度影响的研究

【摘要】  目的 研制双嘧达莫缓释片并考察处方工艺对释放度的影响。方法 采用单因素方法考察不同辅料对双嘧达莫缓释片释放度的影响，并通过正交实验设计，优化处方工艺。结果 优选工艺为：以羟丙基甲基纤维素（用量为15%）、聚乙烯吡咯烷酮（用量为10%）为缓释骨架材料，采用酒石酸（用量为25%）为酸化剂，乳糖为填充剂。释放度研究结果表明，双嘧达莫缓释片释放度指标符合规定。结论 处方工艺简便可行，易于操作，适合于工业化生产。

【关键词】  双嘧达莫 缓释片 处方工艺 释放度

双嘧达莫又名潘生丁，是临床上常用的一种冠状动脉扩张及抗血小板聚集药，主要用于血栓性疾病的预防和治疗。该药可抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集，高浓度时可抑制血小板的释放，其治疗的关键是通过阻断基因表达而抑制血小板附着于受损血管表面，防止血栓形成。此外，该药还可以增加冠脉血流量，具有抗心绞痛的作用，长期应用对冠心病患者有益，大剂量连续服用对心绞痛有效［1, 2］。近年来临床上该药还用于治疗病毒性呼吸道感染、病毒性肠炎、水痘、出血性结膜炎、流行性腮腺炎等疾病，取得了良好的疗效［3］。国家药品食品监督管理局曾批准双嘧达莫缓释胶囊生产［4］，未见双嘧达莫缓释片的文献报道，本试验将其制成12 h缓释片（规格50 mg/片），可以维持稳态血药浓度，延长药物作用时间及效果，减少服药次数，方便患者服用。

　　1    药品与仪器

　　1.1    药品与试剂
     
　　双嘧达莫（批号：20080723,质量分数：99.12%,山西亚宝药业集团有限公司）；羟丙基甲基纤维素系列（HPMC,上海卡乐康有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮(PVP,天津光复精细化工厂）；酒石酸（天津市化学试剂有限公司）；乳糖（天津市科密欧化学试剂开发中心）；硬脂酸镁（天津博迪科技有限公司）；甲醇为色谱纯；磷酸、二乙胺为分析纯。

　　1.2    仪器
      
　　TDP单冲压片机（上海冠联制药装备有限公司）；ZRS?8G智能溶出试验仪（天津市天大天发科技有限公司）；Agilent 1200LC型高效液相色谱仪（安捷伦科技有限公司）；78X?2型片剂四用测定仪（上海黄海药检仪器有限公司）；BY?300A型小型包衣机（上海黄海药检仪器有限公司）。

　　2    方法与结果

　　2.1    缓释片的释放度测定
     
　　为了更好模拟体内胃肠环境，采用转换溶媒方法，前1 h采用pH 1.0盐酸为释放介质，1 h之后换用pH 5.5的磷酸盐缓冲液［5］。按中国药典2005年版第二部释放度测定法（附录XC第一法），转速100 r/min，释药介质体积900  mL，分别于1 h、3 h、7 h 3个时间点取样，采用高效液相色谱法测定双嘧达莫的峰面积，外标法计算释药量。参照双嘧达莫缓释胶囊国家药品标准中的释放度要求［4］，规定双嘧达莫缓释片的释放度标准为1 h的释放量为标示量的5%～30%，3 h的释放量为标示量的40%～65%，7 h的释放量为标示量的75%以上。
     
　　色谱条件：色谱柱为Eclipse XDB?C18柱（4.6 mm×150 mm，5 μm），流动相为甲醇?水?磷酸?二乙胺（体积比275∶225∶0.3∶0.1），流量为1.0 mL/min，温度为25 ℃，检测波长为283 nm。

　　2.2    处方中各辅料对释放度的影响

　　2.2.1    HPMC的类型
     
　　选择K4M、K15M、K100M 3个黏度HPMC（用量占片重的10%），分别考察其对释放度的影响，结果见表1。由表1可见:不同黏度的HPMC对释放有一定的影响，黏度越高释放越慢；K100M释放缓慢，不符合要求；前两者均能达到阻止药物释放的目的，其中K4M释放效果更好，所以选用HPMC（K4M）作为缓释骨架材料。

　　2.2.2    HPMC用量的选择
      
　　分别考察HPMC用量分别为10%、15%、20%时对释放度的影响，结果见表2。由表2可见：HPMC比例在10%～15%范围内基本符合缓释要求，但1 h的释放量超出了标准范围，即HPMC单独使用时效果不理想。考虑加入PVP配合使用，使其与HPMC一起形成骨架，与核中组分结合，防止过早崩解。

　　表1    骨架材料的选择（略）

　　Table 1    The selection of the matrix materials

　　表2    HPMC用量的选择（略）

　　Table 2    The quantity selection of HPMC

　　2.2.3    PVP用量的选择
      
　　固定HPMC用量（占片重10%），分别加入不同量的PVP考察对释放度的影响，PVP占片重的比例分别为5%、10%、15%，结果见表3。从表3可见，PVP用量在10%～15%范围内符合要求。

　　表3    PVP用量的选择（略）

　　Table 3    The quantity selection of PVP

　　2.2.4    酒石酸的用量
     
　　双嘧达莫为弱碱性药物，不溶于水，易溶于稀酸，考虑在处方中加入酒石酸，以促进双嘧达莫在肠道碱性条件下溶解。固定HPMC与PVP用量均为片重的10%，分别考察加入不同比例的酒石酸对释放度的影响，酒石酸占片重的比例分别为：5%、10%、20%、40%，结果见表4。表4结果表明，酒石酸的比例在10%～40%范围内释放较好。

　　2.2.5    黏合剂的选择
      
　　分别选择5%PVP乙醇溶液、1%HPMC乙醇溶液、水、95%乙醇为黏合剂，结果表明前两者制成的湿颗粒黏性较差、较松散，水作为黏合剂制成的软材易成团且不易烘干，采用95%乙醇为黏合剂效果较好。

　　表4    酒石酸用量的选择（略）

　　Table 4    The quantity selection of tartaric acid

　　2.2.6    稀释剂的选择
      
　　选择乳糖和淀粉为稀释剂，结果表明乳糖做为稀释剂成形性较好，而淀粉作为稀释剂制软材不易成粒，可压性差且容易顶裂。
　2.3    缓释片的处方优化
     
　　在单因素实验基础上，选用HPMC（K4M）的用量（A）、PVP（K30）用量（B）、酒石酸用量（C）3个因素，以四因素三水平的正交设计L9(34)进行试验，以累积释放度为考察指标，参照中国药典2005版二部附录XIX D缓控释制剂指导原则的规定［6］，采用综合评分法，先对不同处方1h、3h、7h 3个时间点的释放度进行评分，将评分结果进行加权相加后得出总分，最后对正交实验结果进行分析［7］。综合评分方法如下：

　　1 h的累积释药P1h以30%为标准，计算公式为
     
　　︱P1h-30%︱；

　　3 h的累积释药P3h以50%为标准，计算公式为
     
　　︱P3h-50%︱；

　　7 h的累积释药P7h以80%为标准，计算公式为
     
　　︱P7h-80%︱；

　　总分计算公式为

　　Yi=︱P1h-30%︱+︱P3h-50%︱+︱P7h-80%︱
     
　　总分最低者表明释放量与所定标准量最接近。
     
　　因素和水平见表5，正交实验结果见表6。

　　表5    正交实验因素水平表（略）

　　表6    正交实验结果（略）

　　Table 6    The results of the orthogonal design experiment

　　由表6可知，各因素对指标影响的大小次序为：A>C>B，各因素的最佳水平分别为A：3>2>1， B：1>2>3，C：2>3>1。所以最佳组合为A3B1C2，即:HPMC用量为15%，PVP用量为10%，酒石酸用量为25%。

　　2.4    包衣对释放度的影响
     
　　包衣液处方： 胃溶GS?H型包衣剂12 g,40%乙醇 100 g。
        
　　称取包衣剂适量，缓缓加入体积分数95%的乙醇溶液中，后补加水，使之成为40%的乙醇溶液，溶解1 h后使用。取素片置包衣锅内，预热至30～40 ℃，锅转30～40 r/min，锅内温度为40～50 ℃，不间断喷包衣液至按上述处方制备的素片上，直至均匀包上一层薄膜衣，干燥即得。对比包衣前后缓释片释放度的不同，见表7。结果表明，薄膜衣对缓释片的释放度影响较小，为了美观选择包薄膜衣。

　　表7    包衣对释放度的影响（略）

　　Table 7    The influence of coating on releasing

　　2.5    双嘧达莫缓释片的制备
     
　　双嘧达莫原料药及各辅料均过筛备用，称处方量原料药和辅料，混合均匀，用体积分数95%乙醇溶液制软材，过16目筛制湿颗粒，于60 ℃真空烘干，用18目筛整粒，加入硬脂酸镁适量混合均匀，再用8 mm冲模压制成片，包衣。制备3批样品并测定释放度，结果见表8。结果表明，3批样品的释放度均符合规定。

　　表8    3批样品释放度试验结果（略）

　　Table 8    The dissolutions of three batches of samples

　　3    讨论
      
　　双嘧达莫缓释胶囊质量标准中药物释放度试验采用pH 1.0盐酸溶液为释药介质［4］，为了更好模拟体内胃肠环境，采用转换溶媒方法（1 h前采用pH 1.0盐酸溶液，1 h后采用pH 5.5磷酸盐缓冲液）。由于双嘧达莫为弱碱性药物，不溶于水，易溶于稀酸，所以在处方中加入酒石酸，以促进双嘧达莫在肠道碱性条件溶解，结果表明效果良好。
     
　　辅料性质的考察结果表明，HPMC用量和酒石酸用量显著影响药物释放度，PVP用量对释放度有一定影响；试验证明应用HPMC作为亲水凝胶骨架材料附加PVP可以明显延长药物释放时间。同时本试验采用HPLC法测定药物的释放度、精密度和准确度均高于紫外检测方法［4, 6］。

【参考文献】
  　　［1］ 马瑜红.双嘧达莫的临床新用途［J］.实用诊断与治疗杂志，2005,19(9):660-662.

　　［2］ ANDREW S W, LARRY W K, STEPHEN M P，et al. New roles for an old drug: Inhibition of gene expression by dipyridamole in platelet?lewkocyte aggregates［J］. Trends Cardiovasc Med, 2006,16(3):75-80.

　　［3］ 冯婉玉.双嘧达莫临床药理新作用［J］. 中国医药情报，1995,1(4):243-246

　　［4］ 国家食品药品监督管理局．双嘧达莫缓释胶囊．国家药品标准［S］. WS1—(X—168)—2003Z

　　［5］ 国家食品药品监督管理局．阿司匹林双嘧达莫缓释片．国家药品标准［S］. YBH38052005

　　［6］ 洪燕龙，冯怡，徐德生.关于缓控释制剂的处方优化指标［J］.中国中药杂志，2006,31(1):15-17

　　［7］ 国家药典委员会．中华人民共和国药典：2005年版二部［S］．北京：化学工业出版社，2005：62-63