你的位置：论文发表 >> 论文下载 >> 医药论文 >> 中医学 >> 详细内容在线投稿

miR-21抑制剂对人心脏成纤维细胞Smad7表达调控作用的研究

浏览167次时间：2015年12月07日 16:34

沈肛管直肠黑色素瘤（anorectal melanoma ，ARM）为罕见疾病，在黑色素瘤中占的比例不到1％，在结直肠和肛管肿瘤中占的比例不足0．5％［1-2］。但肛管直肠是恶性黑色素瘤的第三个常见好发部位，仅次于皮肤和眼睛。肛管直肠黑色素瘤治疗上以手术为主，因本病肿块多位于肛管或距肛3cm范围内，常行腹会阴联合切除（APR）或局部切除术（LE）。本文报道1例保肛的直肠黑色素瘤根治术。病例较常规肛管直肠黑色素瘤更罕见，本文目的为汇报这一罕见病例，及这例病例的诊治和随访，通过复习文献，系统性分析增加对肛管直肠黑色素瘤这一罕见疾病的认识，基于循证提高诊治水平。

1 临床病例

1.1 一般资料

患者，男，66岁，2014年12月因“粘液血便1月”入院。首诊症状为便血、粘液便，无肛门疼痛，无腹痛腹胀。体格检查：腹软无压痛，未及腹部包块，肝脾肋下未及，直肠指检示距肛6cm直肠肿块，质硬偏左侧，较固定可推动。辅助检查：肠镜见直肠距肛6cm绕肠半周余菜花样肿块，进镜至回肠末端，余结直肠粘膜无殊。肠镜活检病理示高级别上皮内瘤变，取材表浅。全腹增强CT：直肠部分肠壁增厚，余未见肿瘤征象。胸部CT：未见肿瘤征象。颈部、腹股沟等B超：未见异常肿大淋巴结。

1.2 手术方法

2014年12月29日全麻下经肛直肠肿物活检+术中冰冻，术中冰冻病理提示符合直肠恶性黑色素瘤。患者肿瘤距肛6cm，可行低位保肛，偏左侧，行左侧盆腔淋巴结清扫，继续行腹腔镜低位直肠癌根治术+腹腔镜下左侧盆腔淋巴结清扫+回肠保护性造瘘。

1.3 术后常规病理

术后常规病理提示直肠恶性肿瘤（符合恶性黑色素瘤），（肠周）4/13只、（左髂总）0/1只，（左腹股沟深）0/2只，（左髂内、闭孔）0/3只，（左盆壁）0/2只淋巴结转移性恶性肿瘤（符合恶性黑色素瘤），上下切缘阴性201429774。

1.4 术后治疗及随访结果

2015年01月23日起予替莫唑胺胶囊350mg po qd d1-5+顺铂40mg d1-3化疗，因化疗后骨髓抑制持续时间较长，第2周期化疗起调整剂量，分别于2015年02月25日、2015年03月19日、2015年04月17日、2015年05月08日予第2、3、4、5周期化疗：替莫唑胺胶囊250mg po qd d1-5+顺铂30mg d1-3化疗，后因患者自身原因未进一步化疗。2015年01月、中间每隔2个化疗周期、2015年08月初复查未见复发迹象。2015年08月12日行肠造瘘还纳术。目前患者术后9月，末次化疗后近4月，无复发迹象，排便情况良好，每日1-3次，色黄成形。

2 讨论

自Moore1857年报道首例至今，对本病多为小样本的分散报道。所有的黑色素瘤起源于黑色素细胞，黑色素细胞分布在一个广泛的解剖部位包括表皮，眼，鼻，口咽部上皮细胞，阴道，尿道，肛门。肛管直肠黑色素瘤是罕见疾病，但肛管直肠是胃肠道原发性黑色素瘤最常见的好发部位，患者的预后极差，中位生存时间为2年，5年生存率在15~30 ％左右。61%肛门直肠黑色素瘤来诊时已有局部淋巴结转移，其中21%位于头颈部，23%位于女性生殖道，11%位于泌尿道［3］。有趣的是，有间接证据表明，感染人类免疫缺陷病毒（艾滋病毒）可能会增加肛门直肠恶性黑色素瘤的风险，这引起了一个问题，肛门直肠黑色素瘤和免疫抑制相关［4］。

KIT受体酪氨酸激酶在胚胎发育和出生后黑素细胞的正常发育中起着不可或缺的作用。研究表明KIT表达下调时黑色素瘤的侵袭和转移增加。随着KIT免疫阳性反应逐渐减少，皮肤的侵袭性增加。KIT信号已被假设影响细胞分化和组织形态发生的调节，因此，肿瘤进展可能需要减少的KIT表达。此外，某些激活KIT突变的报道（和由此产生的蛋白的过度表达）展示了黑色素瘤患者的另一种子集，是黑色素瘤发生的另一种机制，通过基因突变，促进有丝分裂，产生随后的恶性转化。Antonescu等最近一项研究表明肛管直肠黑色素瘤随KIT激活突变而患病率增加［5］。重点发展潜在的治疗分子靶点的研究是必要的。

尽管在肛门直肠黑色素瘤的分子发病机制方面取得重要进展，并在进行新疗法的研究和开发，手术仍是主要的治疗方法。最佳手术范围（局部广泛切除术与根治性切除和淋巴结清扫范围仍有争议）。因本病肿块多位于肛管或距肛3cm范围内，常行腹会阴联合切除（APR）或局部切除术（LE）。局部广泛切除术（LE术）的优势主要体现在手术并发症发生率低，避免了永久性造口带来的生活不便。但有观点认为虽然根治术能有效降低局部复发率，并没有带来生存获益，

因为局部复发和多部位的远处转移通常是同步发生的［6］。目前，国外研究建议将肿瘤厚度作为手术的指南。若肿瘤厚度超过4mm，建议行APR术。本例患者因肿瘤距肛6cm，可行保肛手术，予行腹腔镜低位直肠癌根治术(dixon),该病例在肛门直肠黑色素瘤中较为罕见，且因肿瘤偏向左侧，予行腹腔镜下左侧盆腔淋巴结清扫。术后常规病理提示有肠周淋巴结转移，无左侧盆腔淋巴结转移。

肛门直肠黑色素瘤的化疗作用还有争议，其较大比例的反应还是由于结合免疫治疗和放射治疗。Dacarbazine是最常用的单药化疗药物，有约20%的反应率，中位反应持续时间为4-6个月［7］。Temozolomide具有类似Dacarbazine的活性，有可口服的好处，中枢神经系统复发率低。在III期临床试验中，Dacarbazine或Temozolomide与其他多种药物联合并没有表现出相比单药化疗的优势。Dartmouth试验［8］提示四药多种组合组(dacarbazine, cisplatin, carmustine, tamoxifen)反应率大于Dacarbazine组（19%vs10%）。故本病人术后使用Dacarbazine+cisplatin（替莫唑胺胶囊+顺铂）方案化疗，因患者化疗后骨髓抑制持续时间较长，第2周期化疗起调整剂量，5周期化疗后因患者自身原因未进一步化疗。目前患者无复发迹象，经肛排便，排便情况良好。

参考文献

[1]ＫlasＪＶ，Ｒothenberger ＤＡ，ＷongＷＤ，et al. Ｍalignant tumors of the anal canal：the spectium of disease，treatment ,and outcomes.Ｃancer，1999，85（8）：1686-1693．

[2]Roumen RMH.Ａnorectalmelanoma in TheＮetherlands : a report of 63 patients.EurJ Surg Oncol,1996 ,22:598-601.

[3]Chong A E, Karnell L H, Menck H R. The National Cancer Data Base report on cutaneous and noncutaneous melanoma: a summary of 84,836 cases from the past decade. The American College of Surgeons Commission on Cancer and the American Cancer Society. Cancer.1998;83(8):1664–1678.

[4]Cagir B, Whiteford M H, Topham A, Rakinic J, Fry R D. Changing epidemiology of anorectal melanoma. Dis Colon Rectum. 1999; 42 (9) :1203–1208.

[5]Antonescu C R, Busam K J, Francone T D, et al. L576P KIT mutation in anal melanomas correlates with KIT protein expression and is sensitive to specific kinase inhibition. Int J Cancer. 2007;121(2):257–264.

[6]Bullard K M, Tuttle T M, Rothenberger D A, et al. Surgical therapy for anorectal melanoma. J Am Coll Surg. 2003;196(2):206–211.

[7]Crosby T, Fish R, Coles B, Mason M D. Systemic treatments for metastatic cutaneous melanoma.Cochrane Database Syst Rev.2000;(2):CD001215.

[8]Chapman P B, Einhorn L H, Meyers M L, et al. Phase III multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma.J Clin Oncol.1999;17(9):2745–2751.