中医药防治伊立替康所致迟发性腹泻研究述评

王海艳1 ，霍介格2 ，王小宁2 1． 南京中医药大学，江苏 南京 210028; 2． 江苏省中西医结合医院，江苏 南京 210028 摘要: 中医药在治疗伊立替康所致的迟发性腹泻中显现出独特的疗效。以整体观为指导，运用脏腑辨证、气血津液辨证的理论，可明显改善化疗所致肠毒性出现的腹泻、腹痛，改善患者的生存质量，但不同化疗药物致腹泻的作用机制又存在特异性和不同辨证特点，中医中药的成分及其配伍规律相对复杂，而相关的现代药理实验研究较少，仍然处在探索阶段。同时，针对不同的病因病机以及相应证候，疾病的模型只是建立于动物基础之上，对于人体复杂的证候情况不能够正确的模拟，使临床辨证施治存在较大困难。今后应致力于寻找更为准确的作用靶点，深入研究蛋白和基因表达，并明确该疾病可能影响肠道各个环节的治疗，并进一步研究非药物治疗。另外，可加强对针刺、艾灸、灌肠、耳穴贴敷、中药脐敷等治疗方法的临床研究，为治疗伊立替康所致的迟发性腹泻寻找更有效的方法。文献引用: 王海艳，霍介格，王小宁． 中医药防治伊立替康所致迟发性腹泻研究述评［J］． 中医学报，2016，31( 10) : 1455 － 1460．关键词: 迟发性腹泻; 伊立替康; 中医药疗法 DOI: 10． 16368 /j． issn． 1674 － 8999． 2016． 10． 410 中图分类号: Ｒ273． 353 文献标志码: A 文章编号: 1674 － 8999( 2016) 10 － 1455 － 06 Ｒeview on Prevention and Treatment of Irinotecan-induced Delayed Diarrhea with TCM Treatment WANH Haiyan1 ，HUO Jiege2 ，WANG Xiaoning2 1． Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing Jiangsu China 210028; 2． Jiangsu Provincial Hospital of Integrated Chinese and Western Medicine，Nanjing Jiangsu China 210028 Abstract: In treatment of irinotecan-induced delayed diarrhea，TCM can achieve good clinical efficacy with the overall concept being guiding principle． By using of syndrome differentiations of Zang and Fu as well as blood and body fluids，the quality of life of patients can be significantly improved in treatment of chemotherapy-induced． However，the mechanisms of different chemotherapyinduced diarrhea are relatively complex，and the relevant researches with modern pharmacology are still at in the exploratory stage． At the same time，the animal modeling of the disease is not adequately match that with different human syndromes，so there is a big difficulty in studying the treatment according to human syndrome differentiations． Therefore，future researches should be conducted to find out more treating methods，such as the in-depth studies of proteins and gene expression and the further studies of TCM special therapies such as acupuncture，moxibustion，enema，ear sticking and medicine umbilical treatment to enhance the clinical efficacy in treatment of irinotecan-induced delayed diarrhea．Ｒeference citation: WANH Haiyan，HUO Jiege，WANG Xiaoning． Ｒeview on Prevention and Treatment of Irinotecan-induced Delayed Diarrhea with TCM Treatment［J］． Acta Chinese Medicine，2016，31( 10) : 1455 － 1460． Key words: delayed diarrhea; irinotecan; Chinese medicine therapy 伊立替康( irinotecan，CPT-11) 是喜树碱的一种 水溶性半合成衍生物，为细胞周期 S 期的特异性药物，通过抑制 DNA 拓扑异构酶 I( Topo I) ，诱导单链 DNA 损伤，阻断 DNA 的复制造成细胞死亡来实现 · 5541 · 2016 年 10 月 1 日 第 10 期 No． 10 1 October 2016 中 医 学 报 ACTA CHINESE MEDICINE 第 31 卷 总第 221 期 Vol． 31 Serial No． 221 其细胞毒作用［1-2］。CPT-11 是美国 FDA40 多年来继 5-FU 以后再次批准用于转移性结直肠癌一线治疗的化疗药，亦可用于胃癌、肺癌、卵巢癌、颈部癌和淋巴癌等多种癌症的治疗［3］。但由于个体差异明显，临床应用常常受到其剂量限制性毒性———迟发性 腹 泻 ( irinotecan-induced delayed-onset diarrhea IIDD) 的限制，严重影响患者的生存质量及化疗用药剂量，导致化疗被迫中断，妨碍化疗的顺利实施。 1 迟发性腹泻发生情况 CPT-11 诱发的腹泻分为两类: ①早期腹泻，多在用药后 24 h 内发生，为剂量依赖型，主要与胆碱酯酶的抑制作用有关，可伴有其他症状的胆碱能过剩，包括腹部绞痛、鼻炎、流泪、流涎等，但此种腹泻多为暂时性，阿托品可有效预防及治疗; ②迟发性腹泻为 24 h 以后出现的腹泻，具有不可预知性和非累积性，可发生于所有剂量水平，导致患者出现电解质紊乱、机体血容量降低，感染率增加，甚至出现休克，危及生命。临床试验证明，所有使用 CPT-11 的患者，迟发性腹泻的发生时间与给药方案有关，单药 3 周方案为第 5 天，每周给药方案中通常为第 11 天［4］。CPT- 11 引起的迟发性腹泻发生率为 92． 9% ，其中，Ⅲ、Ⅳ 级腹泻的发生率为 42． 9%［5］。 2 CPT-11 在体内的代谢途径 CPT-11 可被肝脏和组织中的羧酸酯酶( carboxylesterases，CESs) 转化为 SN-38 ( 7-乙基-10-羟基喜树碱) ，SN-38 是主要活性代谢产物，其活性比 CPT- 11 强 100 ～ 1 000 倍，并 可 被 肝 脏 内 UGT1A1， UGT1A9 以及肝外 UGT1A7 转变 成 无 活 性 的 SN- 38G，SN-38G 在肠腔与 β-葡萄糖醛酸酶结合，再次形成 SN-38［6-9］。CPT-11 还可经肝脏的细胞色素 P450 酶 3A4( CYP3A4) 代谢生成 APC 和 NPC，二者细胞毒性都比较低，其中部分 APC 可经 CESs 代谢为 SN-38，而 NPC 几乎可以完全转化为 SN-38［10］。见图 1。图 1 CPT-11 代谢图大量的质量平衡研究已证实 14 C 同位素标记法可用来测定伊立替康在体内的代谢过程，其中由粪便排泄的给药剂量占 63． 7% ，而尿药排泄量仅为 32． 1%［11］。CPT-11 在血浆中的主要成分约 55% 以粪便、尿液、胆汁的形式排泄，其中，粪便中的主要代谢物是 SN-38 和 APC，而在尿液和胆汁中，主要为 SN-38G［12］。 CPT-11 和 SN-38 均有可变的羟基-内酯环，随着 pH 值改变，通过可逆性水解反应，产生不同的异构型。偏酸性环境，以内酯型为主，是药物的活性形式; 中性和偏碱性环境，以羧基型为主，对 TopoⅠ没有抑制作用。 3 产生腹泻的可能机制目前，伊立替康引起迟发性腹泻的机制尚不清楚，主要是由于其活性产物 SN-38 与肠黏膜上皮的作用时间及蓄积浓度引起［13］。代谢产物 SN-38 直接作用于肠黏膜上皮细胞内 TopoⅠ，引起 DNA 双链断裂，导致上皮细胞坏死，细胞凋亡的增加等［14］，同时伴随过度的黏蛋白分泌的增加，以及小肠绒毛萎缩，肠黏膜损害［15］，导致肠内水分、电解质吸收障碍，引起迟发性腹泻。在 CPT-11 肠毒性中起关键作用的酶为肠道细菌 β-葡萄糖醛酸酶，小肠菌丛通过此酶将 SN-38G 转化成 SN-38，细菌 β-葡萄糖醛酸酶活性强的肠道如结肠、盲肠往往损伤更严重，且有研究表明大鼠小肠的药物分布以及组织学损伤的严重程度与肠腔内的 β-葡萄糖醛酸酶的活性强度有关［16］。另外，CPT-11 作用后肠黏膜上皮细胞的环氧化酶表达增加，前列腺素 E2 水平增高，代谢产物 SN- 38 可引起肠上皮细胞释放血栓素 A2，导致电解质分泌紊乱，造成腹泻［17］。 CPT-11 可引起核因子-κB( NF-κB) 、细胞因子 ( TNF-α，IL-1β，IL-6，和 KC 水平) 水平的增加，以及肠道内髓过氧化物酶的活性改变，以上因素均可能与迟发性腹泻的发生机制有关［18］。有研究表明，伊立替康引起的迟发性腹泻与 UGT1A 基因多态性有关，通过位点的突变影响 UGT1A1 活性，改变对致癌物的代谢［19］。但 Sugiyama 等［20］提出低剂量 CPT-11 引发的迟发性腹泻不受 UGT1A1 基因状态的影响。另外，有研究显示， CPT-11 所致腹泻与 UGT1A7 和 UGT1A9 的基因多态性也有着密切的联系。 4 迟发性腹泻治疗方法与策略 4． 1 改变药物在肠道内的浓度及其与肠道上皮接触的时间 研究表明，通过连续低剂量并同时延长输注时间的方法可明显降低腹泻的发生率及腹泻严重程度［21］。尽管这一方法可以降低毒性的大小，改善生存质量，但亦有可能因为 CPT-11 峰值浓度的降低导致疗效下降，从而降低药物的抗肿瘤活性。 4． 2 抑制胃肠道蠕动 洛派丁胺目前是治疗 CID · 6541 · 2016 年 10 月 1 日 第 10 期 No． 10 1 October 2016 中 医 学 报 ACTA CHINESE MEDICINE 第 31 卷 总第 221 期 Vol． 31 Serial No． 221 的一线疗法，可抑制肠蠕动，增加肠内容物通过的时间，选择性地抑制 CPT-11 的胆汁分泌，而不影响 SN-38、SN-38G 和 APC 的胆汁分泌［22］。但洛派丁胺不能够用于预防性给药，而且连续用药时间不得超过 48 h，随着用量的加大，可加大麻痹性肠梗阻发生的可能。醋酸奥曲肽( 善得定) 主要用于治疗使用洛哌丁胺无效的以及初发即为Ⅲ、Ⅳ级腹泻的患者，可以减少肠道分泌各种消化酶及胃酸，抑制胃肠蠕动，增加肠黏膜对水和电解质的吸收，促进肠道修复，减少感染并发症［23-24］。其他药物，诸如醋托啡、布地奈德也可用于减轻肠道运动，减少水和电解质向肠腔移动。 4． 3 碱化肠道 试验研究报道，口服碳酸氢钠可碱化肠道，减少 SN-38 内酯型浓度降低对肠黏膜的损害，使Ⅲ、Ⅳ级腹泻的发生率明显低于大型临床阶段试验预计结果［25］。有研究显示，口服活性炭可促进对肠道中 SN-38 的吸附，降低 CPT-11 的肠道毒性，且对血药浓度几乎无影响，降低腹泻的发生［26］。 4． 4 降低肠道内酶的活性 口服新霉素类抗生素不仅可以降低肠腔 β-葡萄糖醛酸酶的浓度，还可以降低 SN-38 / SN-38G 的比值，从而降低对肠道的损害［27］。但降低损害的同时极易出现细菌耐药或肠道菌群失调，引发二次腹泻。实验研究证实，苯磺胺类药物为 hiCE 选择性抑制剂，对肠道内的羧酸酯酶有着高度亲和力，降低 CPT-11 在肠道中对 SN-38 的转化［28］。但是目前还只是先导化合物，还需进一步通过实验研究的验证。 4． 5 改变药动学 丙磺舒可改变 CPT-11 药动力学，明显降低 CPT-11 和 SN-38 的胆汁分泌量，同时可提高 CPT-11 血药浓度，降低肠道组织内 SN-38 浓度，这样可以减少 CPT-11 的给药剂量，从而进一步减轻对肠道组织的毒性［29］。 4． 6 抑制前列腺素合成 Trifan 等［30］发现塞来考昔可抑制肠黏膜前列腺素生成，减轻其对结肠的炎症刺激，显著降低小鼠的腹泻发生，且腹泻降低程度与塞来考昔的剂量有关。张静等［31］研究发现，甘草酸可促进大鼠腹泻的改善、体质量回升、降低血浆和结肠中 PGE2 水平，并探索其作用机制可能与 GL 抗炎、通过抑制环氧化酶- 2 的表达量抑制 PGE2 的合成或释放作用有关。谷氨酰胺具有增强肠上皮细胞的修复能力，维持其结构和功能，促进肠黏膜营养物质的转运以及对电解质 Na + 、Cl － 吸收的作用。有报道显示［32］，这种保护机制主要与减少 PGE2 的生成有关。 4． 7 免疫调节剂 免疫调节剂 JBT3002 可以刺激白细胞介素-15 产生，保障肠上皮完整性，防止肠上皮和黏膜固有层的损害，并能耐受更大的本品静脉给药剂量［33］。沙利度胺是一种能够缓解 CPT-11 诱导的肠组织病变，同时能够抑制肠道炎性细胞因子的产生，减轻肠道上皮细胞的凋亡，具有一定的调节免疫和抑制血管生成作用的人工合成的谷氨酸衍生物，小规模临床研究证实，沙利度胺具有抗血管形成和免疫调节作用，不仅有抗肿瘤作用，也可以减轻 CPT-11 引起的腹泻［34］。张程亮等［35］发现，CPT-11 与沙利度胺联用后，代谢产物 SN-38 的血药浓度显著降低，从而减轻肠道毒性。 4． 8 其他 孙等军等［36］研究发现，间苯三酚可改善腹泻，恢复正常电解质。间苯三酚是一种亲肌性的纯平滑肌解痉药，不会对人体产生抗胆碱样作用，很少出现心率加快，低血压，心律失常等心功能异常反应，故较适用于老年人合并有心脑血管疾病的患者。 Sezer 等［37］将 50 只大鼠随机分为三组，对照组未接 受 任 何 治 疗，A 组静脉注射伊立替康 ( 60 mg·kg － 1 ) ，连续治疗 4 d。B 组在给予伊立替康的前 3 d 注射酵母菌( 800 mg·kg － 1 ) 。实验研究结果显示，酵母菌可显著改善伊立替康性所致腹泻及肠黏膜炎症改变。CPT-11 与酵母菌联合作用后，腹泻的严重程度，体质量的减轻程度，水肿、白细胞转移和炎症程度与空白对照组相比较，均有所降低。另外，研究显示［38-39］，抗癫痫药物苯妥英钠、卡马西平和苯巴比妥等，作为肝药酶诱导剂，可以通过诱导 CYPs 促使 CPT-11 向 APC 的转化，提高 SN- 38G 的 AUC 值，同时降低 SN-38 和 CPT-11 的 AUC 值，从而降低腹泻的严重程度，提高患者对 CPT-11 的耐受，但这些酶诱导剂的治疗窗窄，并且有明显的不良反应，所以在应用时应注意使用剂量。 Birdsall TC 研 究 显 示，圣约翰草可明显降低 CPT-11 导致的腹泻和肠道损伤［40］，还可以抑制肠道上皮细胞程序化死亡，其机制可能是抑制肠道内 TNF-A 等细胞因子水平。 Tobin 等［41］推测白黄杨素降低腹泻发生的机制可能与其提高肠道 UGT1A1 的浓度，促进 SN-38 转化为无活性 SN-38G 有关，但这一结论仍需大量实验进一步证实。 5 中医药治疗迟发性腹泻迟发性腹泻的临床表现: ①化疗后每日大便次数较前明显增多; ②大便性质改变，出现稀水样变等; ③伴有腹痛、腹胀，疲乏感明显。属于中医学 “泄泻”“下利”等病证范畴。大量的动物实验及临床研究显示，中医药在防治伊立替康所致的迟发性腹泻的预防及治疗具有独特的优势，以整体观为指导，运用脏腑辨证、气血津液辨证的理论，可明显改善症状。 5． 1 病因病机 肿瘤为慢性消耗性疾病，机体正气亏虚，感受癌毒侵袭，多属本虚标实之证。放疗、化 · 7541 · 2016 年 10 月 1 日 第 10 期 No． 10 1 October 2016 中 医 学 报 ACTA CHINESE MEDICINE 第 31 卷 总第 221 期 Vol． 31 Serial No． 221 疗后脾胃更加虚弱，运化失职，以致脾不升清，胃不降浊，水谷不化，生湿化热，湿热邪毒流注大肠，分清泌浊功能失常而引发腹泻。正如《景岳全书·泄泻》云: “泄泻之本，无不由于脾胃。”肿瘤患者素体中焦虚弱，化疗药物导致机体正气衰惫，由脾及肾，脾肾阳气受损，气不归根，命门火衰，脾土失于温养，运化失司，则“令人洞泻不止也。”化疗患者精神极易紧张，情志不疏，导致肝气郁结，加之脾胃虚弱，土虚木乘，导致泄泻。如《素问· 玉机真脏论》曰: “肝受气于心，传之与脾”，肝气郁结，疏泄失司，久必横逆乘脾致脾虚。故泄泻强调脾虚湿盛致泻的基本机制，病机强调肝、脾、肾的重要作用。治疗以健脾、化湿、疏肝、补肾为主。 5． 2 辨证治疗 5． 2． 1 脾虚证 孔祥鸣等［42］将 55 例患者分为在化疗前 1 d 口服半夏泻心汤，连续治疗 5 d 的中药组和空白对照组，分别接受 CPT-11 化疗方案，观察患者腹泻、恶心呕吐发生情况，结果显示，中药组腹泻发生率为明显低于对照组，具有统计学差异( P ＜ 0. 05) ，Ⅲ ～ Ⅳ度迟发性腹泻中药组未见发生，对照组出现 3 例。根据卢红阳等［43］实验结果显示，半夏泻心汤改善 CPT-11 所致迟发性腹泻与抑制结肠黏膜 COX-2 表达，降低 SN-38 表达浓度有关。有研究证实，方中的黄芩苷可抑制肠道细菌 β-葡萄糖醛酸酶活性，降低肠道中 SN-38 的生成量，从而减少腹泻的发生率。纪东世等［44］认为，该腹泻在中医辨证属脾虚失运，久则湿盛毒蕴，自拟车前泽泻汤以健脾和胃，通利小便，并随症加减，治疗化疗所致腹泻 31 例疗效显著。结果 2 剂后痊愈者 6 例，3 剂后痊愈者 9 例， 4 剂后痊愈者 1 例，5 剂后痊愈者 2 例。张燕军等［45］以健脾渗湿为法结合辨证治疗 36 例 CPT-11、5-FU 等化疗药物所致的腹泻，结果治愈率 86． 11% ，有效率 92% 。根据丁军利等［46］研究可知，参苓白术散可调节免疫功能，可能与血清中炎性相关因子的表达有关，如 IL-6、TNF-α，同时抑制炎性反应，提高免疫功能，预防迟发性腹泻的发生，降低毒性反应。另外，Chikakiyo［47］研究表明，以健脾温中为主要作用的大建中汤对雄性大鼠的肠道黏膜完整性有着很好的保护作用，可减少细胞凋亡，以及 CPT-11 所诱发的肠黏膜的炎性细胞因子，并认为其作用机制可能与增加大鼠肠道内血流、减少胃肠道转运时间、降低炎症反应有关。 5． 2． 2 肾虚证 陈宇鹏［48］使用 CPT-11 治疗 2 d 前服用痛泻药方合四神汤，15 d 后观察两组腹泻发生率有显著性差异( P ＜ 0． 05) ，说明痛泻药方合四物汤可有效地降低伊立替康所致肠毒性的发生率及严重程度。王祥麒等［49］本着“治病求本”的原则采用脾肾双补法治疗伊立替康所致延迟性腹泻 25 例，脾肾双补以治本，固涩止泻以治标，结果显示治疗均有效，治愈率达 92． 0% 。裴俊文等［50］自拟具有解毒、益肾功效的止泻解毒汤联合 CPT-11 治疗非小细胞肺癌患者，观察患者 Ⅰ － Ⅲ级迟发性腹泻发生率，与临床报道相比较，发生率有明显的改善，提示该方剂预防腹泻有一定的疗效。沈伟生等［51］对 30 例行 FOLFIＲI 方案( 伊立替康 + 5-FU) 的结直肠癌患者给予化疗前后附子理中丸口服。研究结果证实，附子理中丸对伊利替康引起的腹泻有明显的防治作用。 5． 2． 3 湿 热 证 Wing 等［52］ 提出黄芩汤提取物 ( PHY906) 除了能减少 CPT-11 化疗引起的胃肠道毒性，增强 CPT-11 的抗肿瘤活性外，还可以修复 CPT-11 引起的肠黏膜上皮细胞的损伤，降低炎症细胞浸润，改善肠黏膜结构与功能，从而预防迟发性腹泻的发生。吴琼等［53］将 40 只健康雄性 ICＲ 小鼠随机分为腹泻组、正常组、黄芩汤低、中、高剂量组，结果发现黄芩汤中、高剂量组小鼠腹泻发生率、肠黏膜损伤程度较腹泻组显著降低，研究证实黄芩汤主要通过降低肠黏膜损伤，促进修复，增加肠黏膜上皮组织 NO 含量，从而预防迟发性腹泻的发生。另外，研究提示，黄芩汤还可有效缓解中性粒细胞减少症。梁翠微等［54］采用葛根芩连汤辨证治疗湿热型化疗相关性腹泻，症状较治疗前明显好转，大便次数减少大于 50% ，性状接近正常。 5． 3 非药物疗法 经络腧穴在止泻中也发挥了较大作用，温针灸与艾灸腧穴不仅可以改善肠道功能，调节机体气血运行，且不良反应低。以整体为原则，在治疗局部症状的同时注重标本兼治。另外，中药灌肠对于化疗所致腹泻亦有很好的疗效，可使药物直达病所，尤其对出血溃疡表面，有直接覆盖修复创伤面的作用。 5． 3． 1 针刺 施琴［55］对 56 例患者在化疗前 3 d 针刺足三里、内关穴，每日 2 次，每次 30 min，直至化疗结束后 3 d，效果明显优于单纯止泻处理，改善了患者的生存质量。刘俊涛等［56］予洛哌丁胺、小檗碱等对症治疗结肠癌术后化疗出现的腹泻，尤其是水样便的患者，结果显示患者症状无改善，运用痛泻要方结合针灸治疗，患者便次明显减少，5 d 后基本恢复正常，共治疗 10 d，患者排便均属正常范围。 5． 3． 2 艾灸 有研究表明［57］，艾灸足三里可促进保护性蛋白 HSP60 的过度表达，抑制促凋亡因子 Smac 表达，从而起到保护胃黏膜，减少损伤，降低腹泻发生的作用。蒋云姣［58］用隔盐艾灸治疗 84 例 CPT-11 所致腹泻患者，将其分为隔盐艾灸联合盐酸氯苯哌酰胺 · 8541 · 2016 年 10 月 1 日 第 10 期 No． 10 1 October 2016 中 医 学 报 ACTA CHINESE MEDICINE 第 31 卷 总第 221 期 Vol． 31 Serial No． 221 组和单用盐酸氯苯哌酰胺的对照组，结果显示隔盐艾灸可改善腹泻的发生，有效率达 95． 3% 。李倩等［59］将接受 CPT-11 化疗的肿瘤患者随机分成单纯化疗组、艾灸组，取关元、神阙、双侧足三里，从化疗前 1 d 至结束。结果艾灸组的腹泻发病率明显降低，仅 8． 3% ，与对照组比较，差异有统计学意义( P ＜ 0． 05) 。 5． 3． 3 保留灌肠 周晓蓉等［60］将 12 例接受 CPT- 11 联合化疗方案开始后第 10 天出现剧烈腹泻，经易蒙停和奥曲肽治疗 3 d 无效的患者，予以复方锡类散联合易蒙停混合成灌肠液加温保留灌肠。结果显示，12 例患者经复方锡类散灌肠治疗后腹泻基本消失，无 1 例复发，未见明显不良反应。另外，对于腹泻的治疗，中药脐敷、腧穴灌注中药、耳穴压豆等均有很好的疗效，临床上可尝试应用于 CPT-11 所致的迟发性腹泻的治疗。 6 结语由于 CPT-11 的广谱抗肿瘤作用，目前已广泛用于肿瘤患者的化疗方案中，而 CPT-11 的剂量限制性毒性成为限制其在治疗中的主要原因。根据相关的研究报道可以看出，目前已有多种药物可用于预防和治疗 CPT-11 所致的腹泻。但由于个体差异、诱导因素的不同，药物对 CPT-11 所致腹泻的治疗作用是有限的，且目前多数药物仍只是在动物实验或小临床研究阶段，仍需大规模、多中心、随机试验研究，进一步证实其疗效，并加强基础实验研究，进一步探讨其作用机制，提高伊立替康的安全性和有效性，扩大其应用范围，延长患者生存期。研究显示，中医药在治疗伊立替康所致的迟发性腹泻中显现独特的疗效，以整体观为指导，运用脏腑辨证、气血津液辨证的理论，可明显改善化疗所致肠毒性出现的腹泻、腹痛，改善患者的生存质量，但不同化疗药物致腹泻的作用机制又存在特异性和不同辨证特点，中医中药的成分及其配伍规律相对复杂，而相关的现代药理实验研究较少，仍然处在探索阶段。同时针对不同的病因病机，相应的证候来说，疾病的模型只是建立于动物基础之上，对于人体复杂的证候情况不能够正确的模拟，使得临床上辨证施治存在较大困难。今后应致力于寻找更为准确的作用靶点，深入研究蛋白和基因表达，并明确该疾病可能影响的肠道各个环节的治疗，并进一步研究非药物治疗。另外，可加强对针刺、艾灸、灌肠、耳穴贴敷、中药脐敷等治疗方法的临床研究，为其防治寻找更有效的方法。参考文献: ［1］李佐法． 抗癌 新 药-伊立替康注射液［J］． 中国医院药学杂志， 2011，31( 2) : 140 － 143．［2］Fujiwara Y，Minami H． An overview of the recent progress in irinotecan harmacogenetics［J］． Pharmacogenomics，2010，11 ( 3 ) 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