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1 CYP450与肺致癌物质的生物活化
CYP450参与许多前致癌物和前毒素的代谢活化,生成亲电性很强的中间产物或终产物,使得基因突变或抑制一些基因的表达,造成细胞损害,从而诱发程序性死亡或肿瘤。肺癌患者中约有3/4是由吸烟引起的,其烟雾中的致癌物主要是多环芳香族化合物和亚硝基类化合物,而其中的芳烃化合物和芳香胺类化合物能够在肺部经CYP450代谢激活。芳烃化合物进入人体后,主要经过CYP4501AI代谢活化,生成具有强致癌活性的亲电子环氧化物,然后由多种CYP450催化产生最终的致癌物——二醇环氧化物。芳香胺类化合物则先经过CYP450催化的N一羟化作用生成具有反应活性的硝鎓离子(nitroniumions),最终被活化为致癌物。
2 CYP450基因多态性与肺癌易感性
2.1 CYPlAl CYPlAI是一种肝外I相代谢酶,主要在肺组织中表达,具有芳香烃羟化酶(AHH)活性,是参与多环芳烃(PAHs)代谢的最重要的酶,也是人体肺组织中研究最深入的细胞色素P450酶。Belogubova等发现CYPlAl是患鳞癌的危险因素。CYPIAl基因位于人类染色体15q22~24,目前已知的CYPIAl基因多态性有4种,MspI多态是其中一种,在CYPlAl基因的3端非编码区polyA下游碱基T264-C突变导致活性增高,并形成MspI酶切位点,产生MspI多态。华中科技大学同济医学院的研究者用Meta分析的方法总结了1989年～2006年46个关于中国人CYPlAl MspI等基因多态性与肺癌易感性的关系,认为CYPIAl变异与肺癌易感性有关。此外,在第7外显子5’端突变致使血红蛋白结合区第462位编码异亮氨酸的密码子ATT被缬氨酸密码子GTr取代,形成Ile2Val多态。WenzlaffAS等研究表明:在白人或非裔美国人中,无论CYPlAlMSPI还是CYPlAl ne462 Val都与肺癌易感性有关。
2.2 CYP2C19 CYP2C19又称s一美芬妥英羟化酶,CYP2C19基因定位于人类染色体10q24.1—24.3,编码两种类型酶,快代谢者(EM)和慢代谢者(PM)。CYP2C19 m1主要是.CYP2C19基因外显子5中发生单个碱基突变(G—A),从而产生了一个异常的拼接位点,使外显子5’端的前40 bp的碱基发生缺失,改变了随后的mRNA阅读框架,使蛋白的合成过早终止,结果生成一个缺乏血红素结合位点的无功能酶蛋白。CYP2C19 m2主要是CYP2C19基因外显子4的第636个碱基处的突变(G—A),使本来为色氨酸的密码子变为终止密码子,导致蛋白合成提前终止,该蛋白因缺乏血红素及底物结合区而无活性。Shi等在对肺癌患者进行CYP2C19等位基因分析中发现,CYF2C19 PM与肺癌的发生具有相关性,从而推测CYP2C19参与了肺癌致癌物的灭活,其作用机制可能是当CYP2C19酶活性降低时,这些致癌物在体内代谢减慢,从而导致其在体内堆积,增加了致癌物在体内的作用时问和数量,增加了罹患肺癌的风险。
2.3 CYP2D6 CYP2D6是异哇胍羟化酶,在肝脏、肺、胃肠道、肾和大脑中都有表达,其基因位于人类染色体22q13.1。因其能激活烟草中的亚硝胺等前致癌物,所以CYP2D6可能涉及吸烟引起的肺癌变化过程。但是CYP2D6多态性、吸烟与肺癌易感性关系的研究结果却常常相互矛盾。其原因可能是不同地区、民族的人群,其遗传背景会有一定差异,从而可能影响CYP2D6与肺癌风险的关系。目前已经发现80余种突变等位基因,以CYP2D6*n表示。CYF2D6表型和基因型有显著的种族差异,亚洲人尤其中国人中常见CYP2D6$10等位基因,即CYP2D6外显子1和9分别发生C188-T和G4268-C突变,造成Pr034-Ser和Ser486-Thr氨基酸取代的等位基因。Yan z等发现non—T188/T(包括C188/T和C188/C)基因型和non—C4268/C(包括G4268/G和G4268/C)基因型与肺癌有中度的相关性。而T188/T或C4268/C基因型在不吸烟或吸烟较少人群中是保护因素,可能有助于降低肺癌易感性。
2.4 CYP2EI CYP2E1是二甲基亚硝胺D-脱甲基酶,该酶主要在肝脏表达,也在肺、肾中表达,可被乙醇等化合物诱导,参与亚硝胺及其前致癌物N一亚硝基二甲胺和N一亚硝基四吡咯烷的代谢。CYP2E1基因定位于人类染色体10q24.3一ter,共有11 413个碱基对,9个外显子和8个内含子。CYP2E1遗传多态性最常见的是5’区的Pst I/Rsa I多态和内含子6的Dra I多态。这些多态性存在种族差异,甚至地区差异。多项研究已明确表明CYP2E I Pst I/Rsa I与肺癌发生风险有密切关系,但其研究结果并不一致。Zhan P等2009年做的Meta分析表明亚洲人携带CYP2E1 Pst I/Rsa Ic2/c2和el/e2+c2/e2基因型个体比携带el/el基因型者发生肺癌的风险高。在混血人种中只有c2等位基因(el/e2+e2/c2)携带者才具有发生肺癌的高风险。而在白种人的遗传个体中未发现明显的相关性。Wang Y等做的Meta分析则发现携带CYP2EI Pst I/Rsa I el/e2和cl/c2+c2/c2基因型个体,其肺癌的发生风险会降低,而且在亚洲人中也是这样。他们还发现CYP2E1 Dra I cc和cc+cd多态性是肺癌发生的保护因素。 2.5 CYP3A4 CYP3A4在人体肺中表达,并且与烟草致癌物的代谢有关。CYP3A4。1B等位基因能够增加SCLC的发病风险。
2.6 CYP2A6 CYP2A6是介导大部分尼古丁代谢灭活的人体肝酶,CYP2A6的基因变异可以通过改变蛋白质的表达水平、结构和功能来增强或减弱酶的活性。CYP2A6基因多态性能增强与烟草有 关的肺癌的易感性。
2.7 CYPl B1和CYP2A13 CYPl B1参与多环芳烃的代谢,在肺癌致癌物质顺式和反式-7,8-二氢苯并[a]芘异构体形成过程中具有十分重要的作用。CYP2A13在人的呼吸道表达,是参与亚硝胺活性代谢最有效的酶。Fukami T等首次研究发现CYP2A13的表达在非小细胞肺癌患者中显著增加,这种高表达可能与非小细胞肺癌患者肿瘤的发生、发展有关。Timofeeva MN等发现CYPl B1和CYP2A13基因型可能均与女性早期肺癌的易感性有关。
3 CYP450与肺癌的治疗
3.1 CYP450与抗癌药物的代谢药物代谢是药物在体内消除的主要途径,药物代谢酶在药物的代谢解毒、代谢活化中起重要作用。CYP450催化结构上不相关的外源性和内源性化合物,通过分解代谢使药物失活或催化前体药物使其活化。例如肺癌化疗常用的环磷酰胺(cyclophosphamide,CPA)和异环磷酰胺(ifosfamide,IFA)等烷化抗癌药物需要CYP450的代谢激活才能转变为细胞毒剂,参与CPA和IFA代谢活化的CYP450主要有CYP286、CYP3A4及CYP2C9等。CPA和IFA经过CYP450的催化代谢后有两条代谢途径:一条是4-羟化作用产生抗肿瘤细胞的细胞毒剂4-羟基化合物,另一条是产生具有神经毒性作用的N-去氯基化合物。
3.2 CYP450与肺癌化疗个体化化疗是治疗晚期肺癌的主要方法之一,临床上我们经常可以看到相同剂量的药物在疗效和毒性反应方面存在很大的个体差异,这种差异是由于个体对药物在吸收、分布,尤其是转运和代谢方面不同引起的。CYP450基因多态性是药物代谢速率存在明显个体差异的主要原因之一,近年来,人们越来越关注CYP450与肺癌化疗个体化关系的研究。例如:Kumar等通过定向改变CYP2BI的基因型以增强其对CPA和IFA的代谢活化,取得了比较理想的效果。CYP3A4是参与长春瑞滨(VinorelbineVRL)肝内代谢的主要酶,它通过CYP3A4特有的抑制剂底物——三乙酰竹桃霉素和抗CYP3A抗体发挥作用来抑制VRL的生物转化。CYP19即芳香化酶,OyamaT等研究发现64%的日本非小细胞肺癌(NSCLC)绝经后女性患者几乎都表达CYP19,除肿瘤分期外,CYPl9的表达与临床和病理参数及其它CYP450的表达无关,这说明芳香化酶抑制剂可能是绝经后NSCLC女性患者一个有效的治疗方法。还有研究表明CYP24参与1,25-OH D3的代谢,经常表达于NSCLC细胞,而1,25-OH D3能限制肺癌细胞的增殖和转移潜能,肺部肿瘤中CYP24A1表达的增加可能会限制1,25-OH D3的活性,这说明CYP24A1可能是肺癌治疗的一个可选择的靶向基因。
4 CYPs的临床应用现状与展望
细胞色素P450家族是机体内药物生物转化的主要酶系,它参与药物代谢的许多关键步骤。因CYPs在肿瘤的形成和发展中有重要作用,把CYP450作为药物治疗的靶点,利用天然或合成小分子靶向CYPs在肺癌的预防和治疗中有巨大的应用前景。进一步深入研究其遗传多态性与肺癌易感性的关系,将有助于更好地了解生物过程的调控及肿瘤病因,有效地预防环境致癌物、化学毒物和药物等外源化合物引起的肺部肿瘤,并能指导其预后。
肺癌的化疗结果受许多因素影响,所以治疗结果即疗效和毒性很难预测。药物的不良反应、毒性作用及个体差异在很大程度上取决于参与该药物代谢的细胞色素P450亚型,因而熟悉细胞色素P450的知识对于保证药物安全有效的使用,临床合理用药,避免药物不良反应和个体化给药方案的实施都具有重要的理论价值和实际应用价值。目前CYPs分子机制的研究尚处于比较表浅的阶段,相信随着人类对CYP450的深入研究必将为临床肺癌的个体化治疗策略提供新思路
