胰腺囊实性肿瘤八例临床病理学观察

关键字：  胰腺囊 
　　胰腺囊实性肿瘤(cystic and solid tumors of the pancreas’CSTP)是一类近来被人们认识到的、组织发生尚未定论的新的肿瘤实体’因其具有独特的临床病理特点’除极少数外’手术切除均能治愈，因此临床及病理医生是否能够正确认识这一肿瘤实体十分必要。我们通过组织学、组织化学、免疫组化及电镜方法’对8例SCTP进行临床病理学观察。
　　材料与方法
　　收集海军总医院1983～1997年手术切除胰腺肿瘤标本’复查原切片’确诊为CSTP者8例(会诊1例)。复习其临床病理资料’并获得随访材料。选择有代表性的蜡块’连续切片’行HE及PAS染色。免疫组化:抗体选用细胞角蛋白AE1(CK AE1)、细胞角蛋白AE3(CK AE3)、上皮膜抗原、波形蛋白、α-1-抗胰蛋白酶（α-1-AT）、溶菌酶、肌动蛋白-HHF35、嗜铬粒素A、突触素、促肾上腺皮质激素（ACTH）、 胃泌素、生长抑素、胰岛素、胰高血糖素、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)’抗体均为Zymed公司产品;采用SP法’每次染色设置阳性及阴性对照。电镜观察:3例电镜标本均取材2～3块’3%戊二醛及1%锇酸双固定’梯度乙醇及丙酮脱水’环氧树脂812包埋’1 μm半薄切片定位’50 nm超薄切片’醋酸铀-柠檬酸铅双重染色’Philips-CM100透射电镜观察。
　　结果
　　一、临床资料
　　8例患者的临床资料见表1。8例CSTP均为女性’年龄14～33岁，平均25.3岁。2例伴上腹部不适’余6例均为偶然发现的上腹部肿块。CT检查5例均为有包膜的、由不同比例囊实性成分组成的、不均匀混杂信号软组织肿块影(图1)。随访结果8例均未发现复发或转移，随访时间。
　　二、病理资料
　　1．大体检查：均为圆形或卵圆形肿物’外有纤维性包膜’与胰腺组织分界清楚’例5和例6肿物分别与胆囊和脾脏粘连。直径7～12 cm(平均9.6 cm)。切面均为囊性区与实性区以不同比例相混合。其中2例以囊性为主’1例以实性为主’余5例囊实性成分比例大致相等。实性区质软’淡黄色或灰褐色’囊性区内含暗褐色混浊液体’囊壁厚0.5～0.8 cm’ 见内壁附着松软棉絮样物。
　　2．组织学检查：8例CSTP的肿瘤外均有厚薄不一的纤维性包膜。肿瘤实质均由实性区、假乳头区及二者的过渡区以不同比例混合组成。实性区肿瘤细胞排列成巢状或片块状。瘤细胞中等大小’圆形或椭圆形’细胞间界限清楚’核圆或椭圆形’位于中心’一些瘤细胞可见明显的核沟’核染色质细’隐约可见单个小核仁’核分裂象少见’例6核略有异型性，可见散在单核或多核瘤巨细胞。细胞质量中等，弱嗜酸，部分区域胞质透亮，一些细胞质内可见PAS染色(抗淀粉酶消化)阳性的小球。假乳头区肿瘤细胞以纤细的纤维血管为轴心形成分枝状假乳头’假乳头表面细胞呈复层排列’远离血管周围的肿瘤细胞产生退行性变并表现不同程度的出血、坏死、囊性变。实性区与假乳头区之间的过渡区表现为肿瘤细胞围绕血管形成假菊形团排列，近血管端肿瘤细胞呈放射状排列，核在远离血管侧；远离血管端肿瘤细胞排列松散。例6部分肿瘤组织排列呈网状’之间形成血窦’似海绵状血管瘤。实性区与过渡区肿瘤细胞间常可见微囊、泡沫细胞堆及胆固醇裂隙和异物巨细胞反应。例3肿瘤部分区域侵及胰腺实质’例5和例6肿瘤虽分别与胆囊和脾脏粘连’但肿瘤与二者之间有纤维组织分隔’并无浸润。

　　3．免疫组化结果：8例CSTP中，α-1-AT(图9)、溶菌酶均为弥漫阳性’6例波形蛋白弥漫阳性’2例肌动蛋白呈局灶阳性’1例在肿瘤细胞巢周边可见多个嗜铬粒素A阳性的细胞簇’CK AE1、CK AE3、突触素、促肾上腺皮质激素、胃泌素、生长抑素、胰岛素、胰高血糖素、上皮膜抗原均为阴性。8例中’ER弥漫阳性者4例’局灶阳性者1例’PR均为弥漫阳性。
　　4．电镜观察：3例肿瘤细胞均呈圆形或多角形。2例肿瘤细胞间可见中间型或桥粒样连接及含有微绒毛的微腔。瘤细胞核较大’圆或长圆形。一些细胞核有明显的切迹’核染色质较明显’可见单个核仁。一些细胞质内细胞器较丰富’以肿胀变性的线粒体为最多’其次为扩张的粗面内质网、游离核糖体。2例可见中等电子密度、有界膜的酶原分泌颗粒’直径500～600 nm。2例肿瘤细胞中出现平行微管结构―“环片层”’1例肿瘤细胞内见到张力微丝。少数细胞质较亮’细胞器稀少’内可见微丝、核糖体及神经内分泌颗粒。例6肿瘤细胞中见到有界膜包绕、内有平行管状结构的长圆形小体’我们认为是Weibel-Palade小体(W-P小体)。
　　讨论
　　CSTP相对少见’由Frantz 1959年首次报道’截止1998年共报道299例［1-3］。过去常将其误诊为非功能胰岛细胞瘤、囊腺瘤、囊腺癌等’本组的8例中’除近年的3例外’余6例均曾被误诊为“非功能胰岛细胞瘤”、“乳头状腺泡细胞癌”等。CSTP好发于年轻女性’平均年龄21.8～23.9岁’偶发于老年妇女和男性［4］。肿瘤可发生于胰腺任何部位’偶有报道位于腹膜后与胰腺无关，甚至位于肝脏［1］。2/3患者表现为偶然触及的上腹部巨大而有囊性感的无痛性肿物’少数伴腹痛或不适’极少数肿瘤破裂发生腹腔内出血［5］。本组8例患者均为年轻女性’平均25.3岁。7例位于胰腺’1例位于胃大弯浆膜面。 组织学上CSTP显示实性和假乳头两种排列方式，本组尚出现了前两者排列方式的过渡区，即假菊形团排列。肿瘤细胞形态一致’一些继发性改变如出血、坏死、间质粘液变性’肿瘤细胞间出现泡沫细胞同时伴有胆固醇裂隙和异物巨细胞反应也是CSTP的常见变化’本组8例中均可见到不同程度的出血、变性坏死，6例中见到细胞间微囊’泡沫细胞堆’胆固醇裂隙和异物巨细胞反应。
　　CSTP需与以下胰腺肿瘤鉴别:(1)非功能胰岛细胞瘤：组织学上’ CSTP的实性区与内分泌肿瘤组织相似’但后者常缺乏CSTP中所见的假乳头排列。免疫组化CSTP α-1-AT强阳性’波形蛋白弥漫阳性’内分泌标记突触素和嗜铬粒素A阴性或有极少数细胞阳性。电镜下’内分泌肿瘤细胞质内含有较多神经内分泌颗粒而缺乏CSTP中大的酶原样颗粒和丰富的线粒体’此外’细胞核通常圆形而无切迹。(2)腺泡细胞癌： 更常发于男性’与CSTP相比’癌组织与周围分界不清’切面呈结节状’有的腺泡状囊腺癌切面呈多囊样。显微镜下’呈腺泡或小梁状排列而无假乳头样结构’肿瘤若为实性则富于核分裂象。免疫组化肿瘤表达胰酶’此外’CK阳性在CSTP中是少见的。(3)胰母细胞瘤：更常见于10岁以下男孩’形态学和免疫组化显示未分化区、导管区、腺泡区、偶见内分泌分化区’特征性的变化是出现鳞状上皮岛［6］’胰母细胞瘤亦可出现坏死’但缺乏纤细的纤维血管轴心和假乳头样排列’另外’胰母细胞瘤的上皮细胞通常呈腺泡样排列’这些细胞胰酶染色阳性而波形蛋白阴性。
　　多数CSTP能被完整切除而治愈’长期随访无复发。本组8例手术切除后均未复发或转移。少数肿瘤具有局部侵袭性’但即使是局部复发或远处转移的肿瘤再次手术’远期效果也较好。组织学表现对其侵犯行为的预测似乎不可靠［7］’本组1例有多核瘤巨细胞者亦无侵袭行为。包膜或血管侵犯和周围组织浸润与凶险病程并无相关性［8］。本组有侵犯行为的例3切除后4.5年无复发或转移。Horisawa等［9］认为其恶性生物学行为可能与手术不完整切除及患者年龄较大有关’因22例恶性CSTP中’多数30岁以前发生转移的肿瘤完全切除后预后很好(其中4例11～12岁的患者再次切除后’随访9～16年均无复发)’而8例36岁以上发生转移的患者中的5例分别于复发后4～11年死于肿瘤。
　　对可切除的CSTP应做彻底切除’某些不能完全切除的病例可应用放疗。有人提出部分肿瘤化学栓塞疗法有效’但效果不肯定。
　　CSTP的组织起源目前尚有争议。其假说有:(1)导管细胞起源；(2)腺泡细胞起源；(3)内分泌细胞起源；(4)多潜能干细胞起源。本组中’除每例肿瘤中的一些细胞显示较多线粒体外’2例出现Actin阳性的细胞巢’这体现了导管分化的特点；8例α-1-AT均为弥漫阳性及2例电镜下出现酶原颗粒显示了腺泡分化的特征；2例电镜下少数肿瘤细胞内发现神经内分泌颗粒以及在肿瘤细胞巢中出现多个嗜铬粒素A阳性的细胞簇为肿瘤细胞向神经内分泌分化；另外’本组例6呈现海绵状血管瘤样区域及电镜下肿瘤细胞内的W-P小体’初步推测CSTP中可能有一部分肿瘤细胞向血管分化。本研究结果支持多潜能干细胞起源学说’ CSTP 显示的多形性分化’即导管、腺泡和内分泌分化可能是多潜能干细胞沿不同方向或不同阶段分化的结果［1’7］。位于胃大弯的1例’推测可能来源于异位的胰腺组织。