新剂型新技术在中药透皮给药系统中的应用

外治法是中医药的传统特色和优势,几千年来广泛应用于临床。现代经皮给药系统(transdermal drug delivery system, TDDS)或称经皮治疗系统(transdermal therapeutic system, TTS),是指药物在经皮肤给药后,以一定的速率通过皮肤,经毛细血管吸收进入循环而产生药效的一类制剂。该类制剂可避免肝脏的首过效应及胃肠道的破坏,减少给药次数,延长给药时间,维持恒定的有效血药浓度,降低药物的毒副作用,提高疗效。近年来,随着制剂技术的发展和药用新辅料的应用,研制开发了许多经皮给药新剂型,较传统剂型有显著优点。笔者现对该方面的研究进展进行分类论述。

1  中药透皮给药新剂型

1.1  涂膜剂    涂膜剂系指用有机溶剂溶解成膜材料及药物而制成的外用剂型。涂于患处时,溶剂挥发后形成薄膜以保护创面,同时逐渐释放所含药物起治疗作用。涂膜剂制备工艺简单,在使用时亦有诸多优点。   吴氏等[1]以雄黄、冰片为主要成分制成雄冰涂膜剂治疗隐翅虫皮炎,药物可缓慢释放,作用持久。另外,中药涂膜剂可快速起效。张氏等[2]运用藏药雪山金罗汉止痛涂膜剂治疗骨科疾病及软组织损伤,止痛发生时间在5～20 min,止痛时间较长,并且安全、有效、稳定,患者适应性好。1.2  喷雾剂   　　与传统中药剂型相比,中药喷雾剂有独特的优点：可直接作用于病变部位,药物分散均匀,吸收速度快,药性稳定,剂量和毒副作用小,使用方便等,因而得到广泛应用。

    梁氏等[3]用叩刺梅花针加外擦由中药丹参等中药浸泡而成的万丝林喷雾剂治疗88例瘀血阻络型斑秃,同时与单纯使用叩刺梅花针进行对照。结果治疗组有效率为98.9%,对照组有效率为81.2%。研究表明,将喷雾剂与其他中医技术联用,显著提高疗效。  管理论文发表

　　1.3  凝胶剂

    凝胶剂能较长时间与作用部位紧密粘附,有较好的生物粘附性,制法简单、使用舒适。由于凝胶吸水溶胀后所形成的水化凝胶层对药物有一定的控制释放作用,现已广泛用于缓释、控释系统。
    　　
　　蔡氏[4]研制成乳剂型凝胶基质并研究其机理,发现蓖麻油作为油相,在聚山梨酯80、三乙醇胺作用下与水形成O/W乳化液,同时蓖麻油作为卡波姆的脂溶性增塑剂,能插入聚合物链间削弱大分子间相互聚集作用,破坏了大分子链间的交联结点,从而使聚合物骨架延展和软化,增加了运动性和柔性；蓖麻油中硬脂酸等与三乙醇胺反应形成有机胺皂也有乳化作用,与碱反应增加其水溶性；综合作用使形成的凝胶基质非常细腻和稳定。除此之外,姜氏等[5]研制了斑蝥素脂质体(LC),进一步将其制成凝胶剂。所得凝胶剂与对照品相比皮肤刺激性显著减小,24 h后皮肤内斑蝥素的滞留量为对照组的2.6倍,而透皮扩散的量极微。表明该脂质体凝胶制备工艺可行,质量稳定,高效、低毒。

　　1.4  巴布剂
   
　　与传统的中药贴剂相比,巴布剂中的高分子基质材料能更好地吸收和承载包括多种水溶性和脂溶性成分的中药提取物并予以“凝胶化”成型。因药物基质含有高达40%～70%的水分,使该结构犹如一个“药库”,能快速、持久地释放基质中所包含的有效成分,具有给药剂量准确、吸收面积小、血药浓度稳定、作用迅速持久、使用舒适方便等优点。
   
　　赵氏等[6]以累积透皮百分率为指标,运用仿Fick's扩散装置研究雪上一枝蒿涂膜剂、凝胶剂、巴布剂的经皮渗透作用。实验表明,3种制剂均有不同程度的控释能力,其中涂膜剂满足动力学0级释放过程,而凝胶剂、巴布剂均能满足Compertz函数0级释放过程。万氏等[7]进行了痛块消巴布剂治疗癌症疼痛的临床研究,结果治疗组持续止痛时间为(18.10±5.93)h,明显优于对照组(4.67±1.57)h,总有效率分别为90.7%和84.8%。

    目前,国内对巴布剂的研究多着重于给药基质材料、吸收促进剂的选择,成型工艺研究及经皮释放等方面。

　　2  中药透皮给药新技术

　　2.1  脂质体(lipsome)

    脂质体可通过与角质层湿化和水合作用、融合作用、穿透作用以及能经皮脂腺、汗腺甚至毛囊直接进入皮肤下层,达到透皮作用,从而达到良好的疗效[8-11]。脂质体用作皮肤给药的载体具有以下优点：①与皮肤角质层脂质有高度的相似性,能增强药物进入角质层或表皮的类脂内,增加药物在皮肤的滞留量和滞留时间；②其皮肤靶向作用使进入血液循环的药物量减少,降低药物因全身吸收引起的不良反应；③提高药物稳定性；④无毒、可生物降解,应用安全无刺激。
陆氏[12]采用薄膜超声法制备脂质传递体进行体外经皮渗透实验,比较不同给药形式和给药体积对丹参酮经皮渗透的影响。结果,脂质传递体12 h累积透过量高,皮肤滞留量最小,普通脂质体12 h内接收介质中未检测到药物,水醇混悬液仅在给药8 h后检测到少量药物,随脂质传递体给药体积增大,12 h皮肤累积透过量提高,透皮速率增加,皮肤滞留量增加。说明脂质传递体可以促进丹参酮经皮转运。亦有人采用薄膜-超声分散法制备马钱子碱脂质体,制品平均粒径(150±25)nm、包封率61%、载药量6%。体外透皮试验表明,与乳膏相比,制品透皮速率较慢,皮肤层中药物贮存量较高[13]。  管理论文发表
    目前研究表明,脂质体仍然存在包封率小、磷脂易氧化而不稳定等缺点。

　　2.2  环糊精包合技术(cyclodextrin,CD)

    β-CD呈闭合筒状结构,是内部具疏水性、外部具亲水性的大分子物质。药物分子经其包合后,可增加溶解度和溶解速率,提高稳定性,降低刺激性及毒副作用,具有促进皮肤渗透的作用,可进一步促进药物的释放。因此,广泛应用于药物透皮吸收制剂。

    狄氏等[14]采用小鼠离体皮肤渗透扩散试验,比较麝香酮(muscone)在β-CD、HP-β-CD分子包合物中以及脂质体载体中的透皮扩散特征。结果麝香酮HP-β-CD分子包合物以及脂质体化后的经皮渗透速率明显大于麝香酮,β-CD包合物则较低。说明麝香酮经HP-β-CD包合或脂质体化后能够促进其经皮渗透。并有实验证明挥发油β-CD包合物具有一定的抗光解性、热稳定性和湿稳定性,其稳定性明显优于未包合挥发油[15]。

　　2.3  微乳(microemulsion)

    微乳与透皮载药脂质体相比具有如下特点：①热力学稳定体系；②粒径为10～100 nm；③能自发形成。微乳具有良好的透皮吸收特性,其促渗作用的特点为：增溶及提高渗透浓度梯度；增加角质层脂质双层流动性；破坏角质层水性通道；可经毛囊透皮吸收。目前,微乳作为透皮给药制剂的载体是药剂学研究的热点。

    宋氏等[16]研制马钱子碱微乳并考察对离体小鼠的透皮能力,结果马钱子碱微乳促进了马钱子碱的透皮吸收,显现出持续、延时的转运特点,并可降低马钱子的毒副作用。吴氏等[17]用中药红花、川芎、乳香、没药、当归、樟脑、冰片等制成中药按摩微乳剂,具有活血化瘀、疏风散寒、消炎止痛的功效,对软组织挫伤、运动后肌肉酸痛、关节炎疼痛等酸痛症状有显著的治疗效果,克服了原搽剂油腻感、不易清洗的弊端。  管理论文发表

　　2.4  微针(microneedles)

    皮肤的屏障作用使大部分药物无法以透皮给药方式达到治疗效果。近几年,一种用于提高药物经皮渗透性的微针透皮给药技术被开发出来。微针阵列多由10～2 000 μm的微针组成,此技术结合皮下注射与透皮贴片的双重释药优点,不仅能够刺穿上层表皮创造出允许药物大分子甚至微粒通过的微米尺寸通道,增加药物的渗透性,又不致刺激神经产生疼痛及引起临床意义的损伤[18],特别是对于大分子药物经皮渗透性显著提高,能够达到治疗效果。

    国外对微针及其用于经皮给药的研究在20世纪末兴起,美国一些研究机构先驱性地工作使其在这个领域占有绝对优势,日本和欧盟也紧随其后。我国目前在这方面的研究已经有了一些进展,但离应用及产业化还有一段距离[19]。

　　2.5  微囊(microcapsule)及纳米囊(nanoparticle)

    微囊及纳米囊系用天然或合成的高分子材料将固态或液体药物包裹而成的小囊。按粒径的不同可划分为微囊(5～250 μm)和纳米囊(10～1 000 nm)。纳米囊技术是近年来制剂新技术的一个突出代表。但在经皮给药系统中的应用并不广泛,可能与纳米囊技术的复杂性及经皮给药药物的性质有关。

　　2.6  促渗透技术  管理论文发表

    除制备新型载体外,促进药物的透皮吸收还可以加入适当的透皮吸收促进剂(penetration enhancers,PE)。它是一种能可逆地改变皮肤角质层屏障功能,又不损伤任何活性细胞的化学物质。PE种类繁多,按其理化性质可分为两大类：①非极性类如烃类、脂肪酸、油酸、月桂酸等；②极性类如乙醇、二甲基亚砜、甘油、月桂醇硫酸盐和水等。常用的PE有氮酮、油酸,以及一些天然的PE,如薄荷醇、冰片、桉叶油、川芎提取物,白芥子提取物等。

    除使用上述透皮给药新剂型、新技术外,还常借用现代医药技术和方法,如离子导入法、磁场导入法、电致孔法、激光法、超声波经皮给药、无针注射器等。

　　3  展望

    药物经皮给药发展迅速,是近几年药剂学研究的热点。目前,中药经皮给药系统中关于新剂型报道不如西药丰富,透皮吸收促进剂也多局限于对化学药物的作用,对中药的促进作用记载相对较少。并且由于中药经皮给药复方繁多,处方量较大,所以,在新型载体、新技术应用方面虽然已经开展了一些有效的研究,但难度较大,报道也较少。另外,有许多国外先进技术在中药,尤其复方领域未得到应用。因此,将新剂型新技术应用到中药有效成分及中药复方领域,并对处方药物之间、PE与药物之间相互作用进行深入研究,将使中药经皮给药系统的应用发展前景更为广阔。